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1、类风湿关节炎1 概述类风湿关节炎 （rheumatoid arthritis,RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发。男女患病比例约1 :3。RA可发生于任何年龄，以30? 50 岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2 %-0.4 %。本病表现为以双手和腕关节等关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，患者尚可有发热及疲乏等全身表现。血清中可出现类风湿因子（RF ）及抗环瓜氨酸多肽（CCP ）抗体等多种自身抗体。2 临床表现2.1 症状和体征RA 的主
2、要临床表现为对称性、持续性关节肿胀和疼痛，常伴有晨僵。受累关节以近端指间关节，掌指关节，腕、肘和足趾关节最为多见；同时，颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累。中、晚期的患者可出现手指的“天鹅颈”及“钮扣花”样畸形，关节强直和掌指关节半脱位，表现掌指关节向尺侧偏斜。除关节症状外，还可出现皮下结节，称为类风湿结节；心、肺和神经系统等受累。2.2 实验室检查RA 患者可有轻至中度贫血，红细胞沉降率（ESR ）增快、 C 反应蛋白 （CRP ）和血清 IgG 、 IgM 、 IgA升高，多数患者血清中可出现RF、抗 CCP 抗体、抗 RA33 抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原 （ ACF ）抗体、抗角蛋白
3、抗体 （ AKA ）或抗核周因子 （APF ）等多种自身抗体。这些实验室检查对 RA 的诊断和预后评估有重要意义。2.3 影像学检查2.3.1 x线检查：双手、腕关节以及其他受累关节的x 线片对本病的诊断有重要意义。早期X 线表现为关节周围软组织肿胀及关节附近骨质疏松；随病情进展可出现关节面破坏、关节间隙狭窄、关节融合或脱位。根据关节破坏程度可将X 线改变分为4 期（表 1）表1RAX 线分期I 期（早期 ）l*.X 线检查无骨质破坏性改变2?可见骨质疏松n 期仲期 ）l*.X 线显示骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，伴或不伴有轻度的软骨下骨质破坏2 . 可有关节活动受限，但无关节畸形3?关节邻近
4、肌肉萎缩4?有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎川期 （严重期 ）1*.X 线显示有骨质疏松伴软骨或骨质破坏2* . 关节畸形，如半脱位。尺侧偏斜或过伸。无纤维性或骨性强直3 广泛的肌萎缩4 有关节外软组织病变，如结节或腱鞘炎" 期（终末期 ）I*.纤维性或骨性强直2?川期标准内各条注： *为各期标准的必备条件2.3.2磁共振成像 （MRI）:MRI 在显示关节病变方面优于应初期出现的滑膜增厚、X 线，近年已越来越多地应用到RA 的诊断中。 MRI 可 以显示关节炎性反骨髓水肿和轻度关节面侵蚀，有益于 RA 的早期诊断。2.3.3超声检查：高频超声能清晰显示关节腔、关节滑膜、滑囊、关节
5、腔积液、关节软骨厚度及形态等，彩色多普勒血流显像 （CDFI ）和彩色多普勒能量图（CDE ）能直观地检测关节组织内血流的分布，反映滑膜增生的情况，并具有很高的敏感性。超声检查还可以动态判断关节积液量的多少和距体表的距离，用以指导关节穿刺及治疗。3 诊断要点3.1 诊断标准RA 的诊断主要依靠临床表现、实验室检查及影像学检查。典型病例按1987 年美国风湿病学会 （ACR ）的分类标准 （表 2）诊断并不困难，但对于不典型及早期RA 易出现误诊或漏诊。对这些患者，除RF 和抗 CCP 抗体等检查外，还可考虑MRI 及超声检查，以利于早期诊断。对可疑RA的患者要定期复查和随访。表 21987 年
6、美国风湿病学会的RA分类标准条件1.晨僵2. >3 个以上关节区的关节炎3.手关节炎4.对称性关节炎5.类风湿结节6. RF 阳性定义关节及其周围僵硬感至少持续1h医生观察到下列14 个关节区（两次的近端指间关节、掌 指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中至少3 个有软组织肿胀或积液（不是单纯骨隆起）腕、掌指或近端指间关节区中，至少有一个关节区肿胀左右两次关节冋事受累（两侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称）医生观察到在骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节任何检测方法证明血清中RF 含量升高（该方法在健康人群中的阳性率 <5%7.影像学改变在手和腕的后前位相上有
7、典型的RA 影像学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及邻近部位有明确的骨质脱钙注：以上 7 条满足 4 条或 4 条以上，并排除其他关节炎可诊断RA ，条件 1-4 必须持续至少6 周 （引自 Arthritis Rheumatism,1988， 31:315-324 ）对于临床上没达到87 年诊断标准的可疑患者，应采用最新的分类诊断标准，以便早期诊断 RA 。2009年 ACR 和欧洲抗风湿病联盟（EULAR ）提出的新的 RA 分类标准和评分系统，即：至少 1 个关节肿痛，并有滑膜炎的证据（临床或超声或MRI ）; 同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学RA 骨破坏的改变，可诊
8、断为RA 。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4 个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断RA （表 3）。表 3 ACR / EULAR 2009 年 RA 分类标准和评分系统受累关节数受累关节情况得分（ 0-5 分）1中大关节02-10中大关节11-3 个小关节24-10小关节3>10 个至少 1 个为小关节5血清学得分（ 0-3 分）RF 或抗 CCP 抗体均阴性0RF 或抗 CCP 抗体至少 1 项低滴度阳性2RF 或抗 CCP 抗体至少 1 项高滴度阳性3滑膜炎持续时间得分（ 0-1分）<6 周0>6 周1急性时相反应物得分（ 0-
9、1分）CRP 或 ESR 均正常0CRP 或 ESR 增高13.2 病情的判断判断RA活动性的指标包括疲劳的程度、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的数目和程度以及炎性指标 （如ESR 、 CRP ）等。临床上可采用DAS28等标准判断病情活动程度。此外，RA患者就诊时应对影响其预后的因素进行分析。这些因素包括病程、躯体功能障碍（如HAQ评分）、关节外表现、血清中自身抗体和HLA-DRI / DR4是否阳性，以及早期出现X 线提示的骨破坏等。3.3 缓解标准判断RA的缓解标准有多种。治疗中列出了ACR提出的RA临床缓解的标准，但有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的体重下降或发热，
10、则不能认为临床缓解。3.4 鉴别诊断在 RA 的诊断中。应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、血清阴性脊柱关节病（uSpA ）、系统性红斑狼疮 （SLE ）、干燥综合征 （ pSS ）及硬皮病等其他结缔组织病所致的关节炎鉴别。3.4.1骨关节炎：该病在中老年人多发，主要累及膝、髋等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀和积液。部分患者的远端指间关节出现特征性赫伯登（Heberde n ）结节，而在近端指关节可出现布夏尔 （Bouchard ）结节。骨关节炎患者很少出现对称性近端指间关节、腕关节受累，无类风湿结节，晨僵时间短或无晨僵。此外，骨关节炎患者的ESR 多为轻度增快，而RF 阴性。x 线显示
11、关节边缘增生或骨赘形成，晚期町由于软骨破坏出现关节间隙狭窄。3.4.2痛风性关节炎：该病多见于中年男性，常表现为关节炎反复急性发作。好发部位为第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节。本病患者血清自身抗体阴性，而血尿酸水平大多增高。慢性重症者可在关节周围和耳廓等部位出现痛风石。3.4.3银屑病关节炎：该病以手指或足趾远端关节受累更为常见，发病前或病程中出现银屑病的皮肤或指甲病变，可有关节畸形，但对称性指间关节炎较少，RF 阴性。3.4.4强直性脊柱炎 （AS）:本病以青年男性多发，主要侵犯骶髂关节及脊柱，部分患者可出现以膝、踝、髋关节为主的非对称性下肢大关节肿痛。该病常伴有肌腱端炎
12、，HLA-B27 阳性而 RF 阴性。骶髂关节炎及脊柱的x 线改变对诊断有蕈要意义。3.4.5其他疾病所致的关节炎：SSc 及 SLE 等其他风湿病均可有关节受累。但是这些疾病多有相应的临床表现和特征性自身抗体，一般无骨侵蚀。不典型的RA 还需要与感染性关节炎、反应性关节炎和风湿热等鉴别。4 治疗RA治疗的目的在于控制病情，改善关节功能和预后。应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。治疗方法包括一般治疗、药物治疗和外科手术和其他治疗等。4.1一般治疗强调患者教育及整体和规范治疗的理念。适当的休息、理疗、体疗、外用药、正确的关节活动和肌肉锻炼等对于缓解症状、改善关节功能具有重要作用。RA 临
13、床缓解标准符合以下6 项中 5 项或 5 项以上并至少连续2 个月者考虑为临床缓解：1 晨僵时间低于15mi n2 无疲劳感3 无关节疼痛4 无关节压痛或活动时无关节痛5 无关节或腱鞘肿胀6 ESR （魏氏法 ）女性 <30 mm / 1 h ，男性 <20 mm / 1 h 4.2 药物治疗4.2.1非甾体抗炎药 （NSAIDs）这类药物主要通过抑制环氧化酶（COX ）活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是临床最常用的RA 治疗药物 （表 4） 。NSAIDs 对缓解患者的关节肿痛，改善伞身症状有重要作用。其主要不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害
14、以及可能增加的心血管不良事件。根据现有的循证医学证据和专家共识，NSAIDs 使用中应注意以下几点： 注重 NSAIDs 的种类、剂量和剂型的个体化； 尽可能用最低有效量、短疗程； 一般先选用一种NSAID 。应用数日至I 周无明显疗效时应加到足量。如仍然无效则再换用另一种制剂，避免同时服用2 种或 2 种以上 NSAIDs ; 对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2 抑制剂或其他NSAIDs 加质子泵抑制剂 ; 老年人可选用半衰期短或较小剂量的NSAIDs ; 心血管高危人群应谨慎选用NSAIDs ，如需使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生； 肾功能不全者应慎用NSAIDs ; 注意血常规
15、和肝肾功能魄定期监测。NSAIDs 的外用制剂 （如双氯芬酸二乙胺乳胶剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等）以及植物药膏剂等对缓解关节肿痛有一定作用，不良反应较少，应提倡在临床上使用。分类丙酸类布洛芬洛索洛芬精氨洛芬酮洛芬萘普生苯乙胺类双氯芬酸吲哚乙酸类舒林酸阿西美辛吡喃羧酸类依托度酸表 4 治疗 RA 的主要 NSAIDs半衰期最大剂量每次剂量服药次数（ h）（ mg/d ）（mg ）（次 /d ）1.82400400-80031.21806031.5-21.20.233200503131500250-5002215025-5034.515025-503184002002318030-6
16、037.31200200-4003非酸性类萘丁美酮24200010001昔康类吡罗昔康5020201氯诺昔康41682美洛曰康20157.5-151磺酰苯胺类尼美舒利2-5400100-2002昔布类塞来昔布11400100-2002依托考昔2212012014.2.2改善病情抗风湿药(DMARDs)该类药物较 NSAIDs 发挥作用慢，大约需3-6 个月，故又称慢作用抗风湿药( SAARDs) 。 这些药物不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展。常用于治疗RA 的DMARDs 见表 5。表 5 治疗 RA 的主要 DMARDs药物起效时间常用剂量给药途径毒性反应( 月)( mg
17、 )甲氨蝶呤3-67.5mg/ 周口服、胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱肌肉注射 静发、骨髓抑制、肝脏毒性，偶有脉注射肺间质病变柳氮磺吡啶3-6500-1000mg口服皮疹、胃肠道反应，偶有骨髓抑每日 3次制。对磺胺过敏者不宜服用。来氟米特2-310-20mg ,口服每日一次氯喹2-6250mg , 每日一口服次羟氯喹2-6200mg ,口服每日 2次金诺芬2-33mg口服每日 2次硫唑嘌呤2-350-150mg/天口服青霉胺3-6250-750mg/ 天口服环孢素 A2-31-3mg/kg/d口服环磷酰胺1-21-2mg/kg/d: 口服400mg/2-4周静脉注射4.2.2.1甲氨蝶呤 (me
18、thotrexate, MTX):腹泻、瘙痒、转氨酶升高、脱发、皮疹头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、偶有心肌损害，房室结功 能不全、传导阻滞者偶有皮疹、腹泻，视网膜毒性口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制、偶有蛋白尿胃肠道症状、肝功能异常、骨 髓抑制皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋 白尿胃肠道反应、高血压、肝肾功 能损害、齿龈增生及多毛等恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功 损害、脱发、性腺抑制口服、肌肉注射、关节腔内或静脉注射均有效，每周给药 1 次。必要时可与其他DMARDs联用。常用剂量为7.5? 20 mg / 周。常见的不良反应有恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹及肝损害，少数出现骨髓抑制。偶见肺间质病变。是否引起流产、畸胎和影响生育能力尚无定论。服药期间应适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能。4.2.2.2柳氮磺吡啶 (salicylazosulfapyriding,SASP):可单用于病程较短及轻症RA ，或与其他 DMARDs 联合治疗病程较长和中度及重症患