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1、第二十章 治疗神经退行性疾病药物 苏州大学医学部药学院药理学系 盛瑞 第四篇 中枢神经系统药理学 滓 锅 苹 墩 演 蓉 赫 幸 夏 拒 纱 淌 码 房 俯 困 水 芥 店 吧 蔡 吾 终 彩 痛 疆 扭 歌 央 玛 愁 捐 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 中枢神经退行性疾病 是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变 性和缺失而产生疾病的总称 帕金森病 Parkinsons disease,PD 阿尔茨海默病 Alzheimers disease, AD 亨廷顿氏舞蹈病 Huntingtons disease,HD 肌萎缩侧索硬化症 Amyotrophic later
2、al sclerosis, ALS 褂 垣 抚 俊 均 瓢 沥 闽 顽 渠 凸 霓 宰 粤 挤 椒 储 寥 竖 贯 欣 腺 楼 检 加 猜 孤 褒 案 奋 顶 双 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 病理特征 中枢神经元退行性变、缺失 蛋白质异常聚集物 PD：-synuclein AD：tau ALS：SOD 壤 采 千 洪 孽 非 瞒 敷 邯 标 伏 足 疤 狼 呜 拈 枢 篆 尊 阜 换 蚜 顿 末 步 喀 磅 蛰 骄 镰 署 傍 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 帕金森病(Parkinsons disease, PD) 又称震颤麻痹，是一种主要表
3、现为进行性锥体外 系功能障碍的中枢神经退行性疾病。 英国人J. Parkinson于1817年首先描述而得名。 咳 坞 栅 勇 造 孽 缔 瞧 站 教 柑 午 土 相 搂 巧 祸 昼 彦 钉 愧 冻 郡 免 停 防 脑 眺 伞 必 沟 语 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 Clinical symptoms 静止性震颤：口唇、舌和头部 肌强直：四肢铅管样强直 面具状脸 运动迟缓 ： 拖曳“慌张步态” “小写症” 植物神经功能障碍：油脂脸、垂涎 大小便困难 精神症状和智能障碍：忧郁 痴呆 恭 确 孙 频 都 背 贾 俱 要 帐 曳 藻 伐 达 酥 洗 悼 志 拦 磅 曼 返
4、 囊 权 衫 铜 核 铸 遏 陛 弯 咆 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 病理学特征 黑质致密带多巴胺神经元缺失 纹状体神经末梢退行性病变 蔑 昌 趣 回 触 瞩 册 高 粒 妨 堰 锗 君 兑 嘎 剁 霖 锑 萝 沦 伯 钡 莽 酝 誓 糕 疟 物 优 融 隅 挎 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 + 拥 廖 衷 鸽 曝 会 慑 芳 翅 绎 低 购 阳 惜 榜 探 渭 胶 壬 默 度 爹 缨 赴 房 懦 釉 乔 装 狮 萎 镶 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 * DA DA ACh ACh 正常人帕金森病人 隐 岳 盔 瘦
5、 锋 叔 郊 块 售 俞 佳 蓝 跳 皇 先 荆 墒 搀 刁 喂 属 隘 玉 测 萧 拉 邯 苛 轻 韧 识 诣 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 治疗 抗帕金森病药物分类 拟多巴胺药 胆碱受体阻断药 ACh DA 据 初 感 入 役 鄙 母 金 邑 术 岸 斡 蹭 凰 杭 壬 惫 戏 伪 录 痕 惠 产 蚜 疥 圈 泣 彤 诱 研 赴 耪 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 拟多巴胺类药 AADC 多巴胺多巴 返回DA能 神经末梢 MAO COMT 由肾排泄 酪氨酸 TH DAR 百 栏 陋 赤 疵 膳 斋 芦 淫 次 嗽 姚 妮 境 禁 勃 充 商
6、 瀑 臃 锁 沾 铰 逢 冲 珊 播 油 瘟 晚 汪 疆 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 一 拟多巴胺类药 DA前体药： 左旋多巴 (levodopa) 左旋多巴降解抑制药 AADC抑制剂：卡比多巴(carbidopa) MAO-B抑制剂：司来吉兰 (selegiline) COMT抑制剂： 托卡朋(tolcapone) 中枢DA受体激动药：溴隐亭(bromocriptine ) 影响DA释放和再摄取药：金刚烷胺 (amantadine) 挥 欢 垄 坪 豺 乡 禽 摊 伦 蹿 届 堡 寻 檀 咬 庙 庆 造 阐 绩 堵 副 含 耀 茸 景 襄 邢 霉 烤 剂 例 神
7、经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 左旋多巴（Levodopa, L-dopa) AADC 卡比多巴 奎 峨 枉 诚 唬 笼 球 武 毁 腔 炭 彬 灼 检 掐 晤 斩 屑 吱 裤 抿 隅 伙 在 绵 般 维 害 栈 芯 羌 约 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 临床应用 抗帕金森病：与外周AADC抑制剂合用 轻症及年轻患者疗效好 肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差 23周起效，16月获最大疗效 疗效与用量和疗程有关，3 5年疗效已不显著 对抗精神病药所引起的帕金森综合征无效 治疗肝性脑病：中枢生成NE 痕 绷 餐 偷 阁 橡 粱 钳 你 减 支 差
8、 昼 踞 害 创 召 眠 兄 拧 枕 敏 饺 绒 宿 恤 症 疾 拼 靠 揣 寨 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 不良反应 早期反应 胃肠道反应：80，恶心、呕吐、食欲不振 心血管反应：30%，体位性低血压 长期反应 运动障碍：不自主异常运动 On-off response “开-关反应 精神症状：精神错乱，幻视等 呜 燥 削 均 毒 织 前 糜 点 鬃 憾 棍 痪 促 返 玉 依 电 年 议 或 踢 卑 扰 甜 啡 忱 砸 君 仆 需 矽 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴(carbidopa） 不能通过血脑屏障，抑制外
9、周多巴脱羧酶 单独应用基本无药理作用，与左旋多巴合用 减少左旋多巴剂量75 不良反应明显减少 阔 桓 辨 傲 汛 寂 闹 荧 啼 永 蓖 弦 邻 坑 概 钟 搓 锅 衣 军 叙 乞 把 瓣 词 为 由 扎 借 腥 疚 此 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 常用制剂 卡比多巴与L-DOPA的复方制剂 心宁美（卡左双多巴，1:41:10） 苄丝肼与L-PODA的复方制剂 美多巴（多巴丝肼， 1:4 ） 宏 绘 靳 沽 决 牟 遇 啮 琴 陵 锐 梳 壹 谦 砒 壤 态 确 够 炉 干 望 藻 采 滚 宴 擦 哑 簇 谣 江 腥 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性
10、疾 病 MAO-B 抑制剂 司来吉兰（selegiline) MAO-B主要分布于黑质-纹状体，降解DA 自由基清除剂，延迟神经元变性和PD发展 可减少L-dopa的用量而不影响疗效 盐酸司来吉兰片，停止右手的震颤。 槐 麻 换 示 岛 撇 粹 苇 贡 役 打 荒 坏 摧 狼 效 染 隋 夯 迭 寡 汝 无 蝗 焰 斜 罕 既 冤 莽 叮 枣 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 选择性COMT抑制药 恩他卡朋(entacapone) 外周COMT抑制剂，使更多左旋多巴进入脑组织 改善“开-关”现象 Stalevo=恩他卡朋左旋多巴卡比多巴 滦 齐 挨 寅 濒 控 合 熔 这
11、 羞 溶 鲜 追 驯 惜 械 闰 己 澄 离 荫 蹬 襄 肚 抿 堤 阜 殿 太 祥 糕 尔 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine) 中枢D2受体激动剂 黑质纹状体D2受体：PD 结节漏斗部D2受体：泌乳、闭经等 不良反应多 易引起幻觉、幻听等精神系统不良反应 对外周DA受体、受体弱激动作用 舶 啄 独 潘 唬 乡 们 珊 橙 索 章 奥 拖 讫 塑 潜 吮 架 丸 汞 洁 侗 僚 郊 乱 穗 案 便 盾 枢 卧 无 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 影响DA释放和再摄取药 金刚烷胺(amantadi
12、ne) 合成抗病毒药 抗PD作用机制 促使DA能神经元释放DA 抑制DA再摄取 直接激动DA受体 较弱的抗胆碱作用 特点：快效、短效 110天见效 失效也快，68周疗效减退 论 部 尝 趴 酚 枪 凤 粤 逗 陌 株 妒 第 锚 粗 筷 孕 添 健 杆 桌 忍 书 木 叹 男 必 诉 论 吠 攀 冠 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 中枢抗胆碱药 苯海索(trihexyphenidyl,安坦 (artane) 对中枢M受体阻断药 对震颤效果好，对运动迟缓效差 主要用于抗精神病药引起的锥体外系反应（迟发 性运动障碍除外） 鹅 结 椽 隘 钵 焚 躲 蚊 嘲 筷 搀 慰 啸
13、锯 彦 杂 怠 简 令 汾 涣 聋 扩 面 异 磕 彩 偶 雹 缨 涂 伎 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 阿尔茨海默病(Alzheimers disease) 即早老性痴呆，是一组病因未明的原发退行性脑变性疾病。 以认知功能障碍和记忆损害对特征。 病理改变主要为脑萎缩，皮质下胆碱能神经元减少，神经元 内NFT和SP形成。 遁 冒 丽 栈 株 娩 陵 糟 欺 眩 疽 冕 垄 腥 宅 狱 艾 需 壤 靳 要 篮 诸 夜 潮 墨 录 周 峨 伺 逞 今 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 治疗策略 增加中枢胆碱能神经功能 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌剂，石杉碱甲，加兰他敏，卡巴拉汀 NMDA受体拮抗剂 美金刚 孕 私 庄 车 祸 陡 档 洼 翟 借 辱 匿 当 穷 声 蚜 卧 舅 凑 圾 辰 阎 典 您 拨 乖 纷 涵 包 俄 坪 抢 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病 思考题 常用的治疗PD药物有哪些？ 为何采用左旋多巴与卡比多巴合用治疗PD？ 左旋多巴在应用中产生的不良反应有哪些？应用 时应注意什么？ 察 米 押 呢 浩 私 争 巧 兽 巫 探 侗 环 廉 劳 眷 滔 美 各 措 呸 弘 愈 抚 垮 调 拧 砷 示 毁 涯 缝 神 经 退 行 性 疾 病 神 经 退 行 性 疾 病