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1、小剂量阿卡波糖联合胰岛素治疗对2型糖尿病患者胰岛细胞功能的影响【摘要】 目的 探讨小剂量阿卡波糖联合胰岛素在2型糖尿病（T2DM）的应用价值。方法 选定T2DM患者42例，分为单独用药与联合用药组各例，测定两组在治疗后1个月（第一追踪点）及治疗后年（第二追踪点）的静脉血浆血糖、胰岛素、C肽等指标，比较稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR和HOMA-）。结果 两组达到靶血糖值的时间、胰岛素用量及第二追踪点空腹C肽（FCP）、餐后2h C肽（2hCP）、空腹胰岛素（FIns）、餐后2h 胰岛素（2hIns）、HOMA-IR、HOMA-及体重指数(BMI)差异有显著性(P<0.01
2、)。结论 小剂量阿卡波糖与胰岛素联合应用，较单一应用胰岛素对T2DM患者胰岛细胞功能有长远的有益影响。 【关键词】 糖尿病，2型；胰岛素；阿卡波糖；细胞功能；胰岛素抵抗2型糖尿病（T2DM）的发生是在胰岛素抵抗的基础上胰岛细胞的功能出现衰变所致。在胰岛素的应用中，单独用药与联合用药对胰岛细胞功能的保护作用是否有差异，国内近期陆续有报道1，2。笔者对我院T2DM患者用胰岛素加小剂量阿卡波糖（联合用药组）和单独用胰岛素（对照组）治疗2年，观察治疗前后患者胰岛细胞功能和胰岛素抵抗的差异，报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料 2000年8月2002年8月，在我院治疗的T2DM患者（按WHO1999
3、标准3）42例，病程在5年以内，无胃肠道、心、肝、肾等主要脏器严重病患，单独饮食和运动不能控制血糖达标者。按就诊日期先后用随机表法将患者分为两组，联合用药组21例，男11例，女10例，年龄56±13岁，病程3±2年；对照组21例，男10例，女11例，年龄56±14岁，病程3±2年。两组入选对象的性别构成比、年龄、体重指数（BMI）、胰岛细胞功能、胰岛素抵抗指数、空腹血糖（FPG）和餐后2h 血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）等差异无显著性，具有可比性。1.2 方法 所有病例在控制饮食和运动后，分别采用以下药物治疗：联合用药组采用人胰岛素（诺和灵
4、R或30R或N）+阿卡波糖，保持阿卡波糖剂量25mg不变，每天3次，调整胰岛素剂量达到靶血糖值（FPG<7.0mmo1/L，2hPG<9.0mmo1/)为达标；对照组采用人胰岛素治疗，血糖控制目标同联合用药组。每周23次血糖监测，每4个月复查肝、肾功能、血脂，对血脂未能达到良好控制者，适当加用调脂药。按上述方案疗程至少为2年，于治疗前后及治疗后1个月（第一追踪点）、治疗后2年（第二追踪点）进行空腹及100g馒头餐后2h静脉血浆血糖、胰岛素、C肽等指标检测，胰岛素和C肽用化学发光测定。稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR和HOMA-）分别为：HOMA-IR=（FP
5、G×FIns）/22.5，HOMA-=20 × FIns/（FPG-3.5），其中FIns为空腹胰岛素。1.3 统计学处理 计量资料以x±s表示，治疗前后比较用配对t检验，两组间比较用t检验。计数资料采用2检验。2 结果2.1 主要指标比较 两组患者无失访。联合用药组达到靶血糖值的时间（10±3d）与对照组（15±4d）比较差异有高度显著性(t=4.58，P<0.01)。联合用药组患者治疗后第一追踪点FPG(6.7±0.9mmol/L)、2hPG(8.0±0.9mmol/L)及第二追踪点FPG(6.8±
6、;1.0mmol/L)、2hPG(7.8±0.9mmol/L)均较用药前(FPG 9.7±1.5mmol/L、2hPG 17.8±2.5mmol/L)明显降低；对照组患者治疗后第一追踪点FPG(6.8±1.0mmol/L)、2hPG(8.0±0.9mmol/L)及第二追踪点FPG(6.0±0.9mmol/L)、2hPG(7.9±0.9mmol/L)均较用药前(FPG 9.8±1.5mmol/L、2hPG 17.6±2.5mmol/L)明显降低；两组间差异无显著性。第二追踪点联合用药组FPG（5.6
7、7;0.7mmol/L）比对照组（6.0±0.9mmol/L）低，但差异无显著性（t=1.61，P>0.05）。联合用药组胰岛素用量明显降低，两组第二追踪点空腹C肽（FCP）、餐后2h C肽（2hCP）、FIns、餐后2h 胰岛素（2hIns）、HOMA-IR、HOMA-及BMI差异有显著性，见表1。2.2 低血糖发生率 末梢血糖3.5mmo1/L为低血糖。住院期间，联合用药组及对照组发生率分别为38.10%（8/21）和57.14%（12/21），2=1.53，P>0.05；出院后第二追踪点低血糖发生率联合用药组为42.86%（9/21），对照组为66.
8、67%（14/21），2=2.40，P>0.05。2.3 HbA1C比较 两组患者HbA1C在第一追踪点联合用药组(7.1±1.0%)，对照组(7.1±1.2%)和第二追踪点联合用药组(6.0±0.5%)，对照组(6.0±0.5%)差异均无显著性（P0.05）。2.4 副作用 两组患者各见2例注射部位局部脂肪萎缩。联合用药组治疗初期有6例腹胀，未见腹痛与腹泻，后自行消失。肝、肾功能未见损害。表1 两组治疗前后各指标比较（略）与治疗前比较，a，b，c，d，e，f，g，o，p，q，r，s，u，v的t值分别为2.98，3.10，2.95，2.99
9、，3.12，3.06，3.09，3.14，3.04，2.90，3.00，3.11，3.02，3.00，P均0.01；与联合用药组比较，t，b1的t值分别为3.13，3.15，P均0.01;与本组第一追踪点比较，h，i，j，k，l，m，n，y，z，a1的t值分别为3.11，3.16，3.03，3.06，3.07，2.90，3.03，3.06，2.97，2.93，P均<0.01；c1，d1的t值分别为1.99，2.01，P均>0.05；与联合用药组第二追踪点比较，w，x，y，z，a1，b1，c1，d1的t值分别为2.90，2.92，2.95，3.12，3.05，3.14
10、，2.98，3.10，P均<0.013 讨论 胰岛细胞功能异常和胰岛素抵抗是T2DM发病的基本环节。当胰岛细胞功能异常发展至不能适应环境的变化，维持正常血糖水平时，血糖升高，持续高血糖又可直接损伤细胞，加重胰岛素抵抗，形成一个恶性循环4。失代偿胰岛细胞衰竭可表现为高胰岛素血症存在，但这时的高胰岛素血症的胰岛素生物活性及有效性是明显降低的，采用具有生物学效应的胰岛素治疗，可能有利于在较长时间内保护或逆转残存的胰岛细胞功能，但治疗选择仍需顾及减低胰岛素抵抗，联合用药的目的亦是如此。 本资料中两组患者HOMA-在第一追踪点明显升高，表明胰岛素的应用在短期内能使T2DM患者的胰岛细胞功能
11、明显改善，这和细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生的可逆性功能缺陷，即“葡萄糖失敏感性”5有关，良好的血糖控制可使细胞分泌胰岛素的功能获得了部分逆转，FCP、2hCP和FIns、2hIns的降低提示细胞代偿性分泌过度受到了遏制；高浓度葡萄糖还可抑制外周组织对胰岛素的敏感性，使胰岛素抵抗增加，HOMA-IR在第一追踪点下降，表明在胰岛素细胞功能改善的同时，胰岛素抵抗获得明显缓解。 阿卡波糖是一种新型的降糖药物，属于葡萄糖苷酶抑制剂，主要通过延缓肠道内碳水化合物的吸收而发挥作用，临床研究6证实了阿卡波糖对T2DM患者有良好的安全性和耐受性。Laube等7在静脉内注射葡萄糖耐量试验中，提示阿卡波糖可
12、降低糖尿病人的胰岛素抵抗。阿卡波糖不通过增加细胞的负荷发生作用，与胰岛素的联合应用带来的直接效应如减少胰岛素用量在联合用药组中是显而易见的，联合用药组低血糖发生率低于对照组，但差异无显著性，考虑与例数少有关。低血糖发生率低可能基于以下两点：糖苷酶的作用被抑制和餐后血糖峰浓度的降低可减轻高血糖刺激的胰岛素过度分泌；胰岛素用量减少。在第一追踪点，联合用药组HOMA-IR与对照组比较差异无显著性，提示短期胰岛素抵抗的减轻仅仅是通过对血糖水平的控制而实现的；在第二追踪点，对照组的HOMA-IR、HOMA-与第一追踪点差异无显著性，提示细胞的改善不是永久的，随着病程的延长，如果胰岛素抵抗改善不良，细胞功
13、能仍将进行性衰退。联合用药组HOMA-IR水平降低和HOMA-的升高与对照组差异均有显著性，提示联合用药可比单一应用胰岛素得到更大的益处。两组治疗前BMI(联合用药组26.2±2.1，对照组26.2±2.0)差异无显著性(P>0.05)，在第二追踪点差异有显著性，与阿卡波糖延缓碳水化合物吸收，直接减少了胰岛素用量，降低了胰岛素应用中往往带来的热量摄入增加的副作用有关。 联合用药组阿卡波糖用量仅为75mg/d是基于如下考虑：中国南方人高碳水化合物的饮食；降低医疗费用；减少副作用。第、点对于患者的治疗依从性是非常重要的。 本组资料表明，小剂量阿卡波糖与胰岛素联合应
14、用，在T2DM患者中较单一应用胰岛素可带来长久的益处。【参考文献】 1 李霞，周志广，黄干，等.罗格列酮与胰岛素合用对LADA患者胰岛细胞功能保护作用的初步观察J.中国糖尿病杂志，2003，11(4)：242-246.2 谢晓敏，牛旭东，于丽萍，等.胰岛素联合文迪雅对新发2型糖尿病患者细胞功能的影响J.宁夏医学杂志，2006，28(2)：115-118.3 Alberti KG，Zimmer PZ.Definition，diagnosis and classification of diabtes mellitus and its complications.Part 1： diagnosis
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