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1、中国证据-如何选择适合中国患者的口服降糖药,1,医疗运用,一、我国2型糖尿病主要发病机制二、2型糖尿病治疗目标三、降糖治疗主要原则四、理想的口服降糖药标准五、口服降糖药物国家标准,2,医疗运用,一、2型糖尿病的主要发病机制,3,医疗运用,2型糖尿病是进展性疾病:亚洲人群,肠促胰岛素水平,胰岛素抵抗,- 细胞功能,胰岛素水平较低,诊断时 GLP - 1 水平？,受损的 细胞,4,医疗运用,2型糖尿病患者细胞功能随着病程进展逐渐恶化,Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl. 1):S21.,细胞功能 % ( 以HO
2、MA检测),Time (years),0,20,40,60,80,100,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,?,HOMA = Homeostasis model assessment,胰岛细胞功能= 正常人的50%？,糖尿病确诊时,5,医疗运用,我国成人糖尿病患病率迅猛增长，但控制现状却不理想,患病率(%),* 城市人口患病率调查结果其包括了1 型糖尿病人群。我国糖尿病总体人群中,1型糖尿病的比例小于5%,我国成人糖尿病流行病学调查1,我国T2DM患者仅35.3%达标2,*,中华医学会糖尿病学分会, 中国2型糖尿病防治指南(2010年版)中国2型糖尿病患者糖化血红蛋白监测网项目,
3、6,医疗运用,中国新诊断T2DM患者BMI较低，血糖水平较高,平均BMI (kg/m2),华人T2DM患者BMI较低1,中国T2DM患者诊断时血糖水平较高2,1. 中华医学会糖尿病学分会, 中国2型糖尿病防治指南(2010年版)2. 徐国玲, 等.中国糖尿病杂志. 2008;16(5):288-290,7,医疗运用,中国T2DM患者细胞功能更差,*校正过种族划分影响后的结果,HOMA%*,华人细胞功能显著低于白种人1,中国T2DM患者细胞功能下降较胰岛素抵抗增加变化更为剧烈2,空腹血糖mmol/L,相对比率,Torrns JI, et al. Diabetes Care. 2004; 27(2
4、): 354-361. 安雅莉, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2008; 24(3): 256-260.,8,医疗运用,针对中国患者特点的治疗需求,在重视改善胰岛素抵抗的同时，也应重视纠正或改善胰岛素分泌关注血糖达标的同时，更加重视减少血管并发症的治疗措施,治疗需求,中国患者特点,BMI相对较低初诊时血糖水平高细胞功能下降为主，胰岛素分泌不足,9,医疗运用,二、T2DM的治疗目标,改善预后（降低死亡、改善生活质量）,10,医疗运用,随着病程进展需要进行药物干预,2型糖尿病进程的风险因素,糖代谢参数,时间,糖尿病前期,糖尿病,血糖,药物治疗需求,糖尿病并发症,体重,脑心血管风险,低血糖风险,细胞
5、功能,诊断糖尿病,11,医疗运用,一般情况下不必快速降糖；血糖控制目标应个体化；降糖治疗首先考虑安全性；应尽量避免低血糖；尽量避免超重和肥胖患者的体重增加；还应考虑卫生经济学问题及有效性等。若使用胰岛素治疗，在安全达标的前提下应尽量减少注射次数。联合用药应根据药物作用机制的互补及患者高血糖发生的主要病理生理机制选择合适的药物组合。超重/肥胖患者胰岛素应放在第四线或第五线。,三、降糖治疗的主要原则,中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识. 中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(3): 189-195.,12,医疗运用,四、理想的糖尿病口服降糖药物,经济,减缓或逆转并发症,13,医疗运用,五、2
6、型糖尿病降糖治疗路径的国家标准,14,医疗运用,1.主要口服降糖药物,15,医疗运用,口服降糖药体内主要的作用靶点,胰岛素抵抗,二甲双胍,胰岛素分泌,磺脲、格列奈类,胰岛素抵抗,TZDs,胰腺,肝脏,肝脏,肌肉，脂肪,DPP-4抑制剂,胰岛素分泌 葡萄糖摄取胰高糖素 葡萄糖生成,胰腺,肌肉，脂肪,肌肉，肝脏,16,医疗运用,主要作用机制：减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力：HbA1c下降1%-2%低血糖风险：单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率降低体重,禁忌症中重度肾功能不全肾小球滤过率30ml/mi
7、n（IDF）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）,一线首选：二甲双胍,一线用药和联合用药中的基础用药,17,医疗运用,双胍类药物作用机制,18,医疗运用,二甲双胍的使用特点,降糖作用明显，存在剂量效应关系最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道降低空腹血糖为主，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性治疗剂量内诱发乳酸性酸极少，为其它双胍类的1/50减重或不增加体重，如用于减重剂量可大于2.0g具有调脂、抗凝作用可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制
8、体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一,19,医疗运用,主要作用机制刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用非超重/肥胖者增加体重,一线备选：胰岛素促泌剂,20,医疗运用,常用的各种胰岛素促泌剂的药理特点,a常规最大有效剂量；b剂量分成三份，每餐前服一份,中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识,21,医疗运用,磺脲类药物作用机理,与细胞膜上的SU受体特异性结合,抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，
9、细胞去极化，改变膜电位,钙离子通道开启，钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌,抑制磷酸二脂酶活性，cAMP水平增加，促进细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,22,医疗运用,磺脲类促泌剂降糖作用强中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识,胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbA1c 2%左右（5级）,23,医疗运用,减少或延缓微血管及大血管并发症的作用中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识,微血管并发症,大血管并发症,新诊断2型糖尿病：UKPDS研究（1b级）,病程较长合并心血
10、管高危因素的2型糖尿病：ADVANCE研究（1b级）,对UKPDS和ADVANCE等研究的荟萃分析结果显示，以氯磺丙脲、格列本脲和格列齐特缓释片为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17%、冠心病风险显著降低15%1(1a级),荟萃分析结果,24,医疗运用,主要作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.8%-1.5%低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用减重（阿卡波糖）或不增加体重不良反应胃肠道反应,使用方法建议剂量 1-2片 3次/日为避免胃肠道反应，可以从小剂量开始，逐渐加量无条件监测餐后血糖时也可监测空腹血糖如果治疗1个月后空腹
11、和餐后血糖仍未达标，需调整治疗方法阿卡波糖伏格列波糖米格列醇,一线备选：-糖苷酶抑制剂,25,医疗运用,-糖苷酶抑制剂的作用机理,寡糖或双糖,多糖,单糖,26,医疗运用,阿卡波糖的中国证据,改善消化道激素降低血中胰岛素水平改善消化道菌群,27,医疗运用,-糖苷酶抑制剂适应症、禁忌症、使用注意与不良反应,特别适用以碳水化合物为主的患者(50%)进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致：腹胀腹
12、痛腹泻,使用注意,不良反应,2型糖尿病高血糖：餐后血糖升高为主的糖尿病患者 IGT干预：循证医学证明阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖与其它口服降糖药或胰岛素合用：治疗空腹、餐后血糖均升高的患者,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）中重度肝功能损害者或肾小球滤过率25ml/min妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,适应症,禁忌症,28,医疗运用,DPP-4抑制剂,是新型降糖药，已在我国上市多种。有多方面的降
13、糖作用机制，主要是抑制DPP-4的活性，升高血中GLP-1水平，降低胰高胰素水平，改善细胞功能等降低血糖。降糖作用中等。一般不增加体重，单用一般不引起低血糖。由于上市时间较短，其长期不良反应有待观察。,29,医疗运用,噻唑烷二酮类抑制剂,主要作用为改善胰岛素抵抗,对细胞有一定保护作用骨质疏松及心功能不全等不能用罗格列酮吡格列酮,30,医疗运用,2.2型糖尿病降糖药物使用选择路径,31,医疗运用,2型糖尿病降糖药物使用选择路径,生活方式干预,单药治疗,二甲双胍,胰岛素促泌剂,糖苷酶抑制剂,两种药物联合治疗,更多药物联合使用,二甲双胍+胰岛素促泌剂或 糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或 GLP-1
14、受体激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素,二甲双胍+胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素,胰岛素促泌剂+糖苷酶抑制剂或 DPP-4抑制剂或 GLP-1受体激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素,二甲双胍+糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或噻唑烷二酮或基础胰岛素或预混胰岛素,二甲双胍+ DPP-4抑制剂+噻唑烷二酮或 基础胰岛素,二甲双胍+ GLP-1受体激动剂+噻唑烷二酮或 基础胰岛素,糖苷酶抑制剂+DPP-4抑制剂或 GLP-1受体激动剂或 噻唑烷二酮或 基础胰岛素/预混胰岛素*,一天多次胰岛素治疗+1至2种口服降糖药物,备
15、选治疗途径,主要治疗途径,（*注释：“一般情况下首选基础胰岛素；如果空腹血糖达标，HbA1c不达标时可考虑使用预混胰岛素”）,32,医疗运用,生活方式干预是综合治疗策略的的基础治疗措施，并贯穿始终：初治的2型糖尿病患者若HbA1c7.5%且能坚持强化生活方式干预即依从性好，可采用单纯生活方式干预若单用强化生活方式干预3-6月HbA1c不达标者应启动口服降糖药治疗若初治患者HbA1c7.5%，生活方式干预与降糖药物治疗应同时进行，一般情况下首选口服降糖药物。若初治时HbA1c10-12%或空腹血糖16.6mmol/L，或最高血糖19.4mmol/L；或明显消瘦者可考虑首选胰岛素治疗；若此类患者伴
16、明显“三多一少”症状且伴酮症，应启动胰岛素治疗,3.新诊断或初始时：药物治疗启动的时机,33,医疗运用,3.1.新诊断或初始时：单药治疗,34,医疗运用,单药治疗时：如何选用口服降糖药,若无禁忌症，一般情况下均应首选二甲双胍，尤其超重肥胖者。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂。对于体质指数（BMI23 kg/m2)或二甲双胍不耐受的患者，可以选择胰岛素促泌剂。胰岛素促泌剂一般宜首选长效磺脲，以餐后血糖升高为主时可选择短效磺脲或格列奈类。-糖苷酶抑制剂主要用于餐后血糖升高为主者，若无经济因素，超重及肥胖患者可作为首选。,35,医疗运用,不同口服降糖药物降糖作用比较,1. N
17、athan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.,36,医疗运用,不同降糖药物血管获益的循证证据,微血管获益; 大血管获益; 全因死亡风险下降,UKPDS 80. N Engl J Med 2008;359:1565-76Patel A, et al N Engl J Med 2008; 358(24):256072,37,医疗运用,3.2. 新诊断或初始时：联合治疗,38,医疗运用,初始时：两种药物联合治疗,两种药物联合治疗适用于：初治者HbA1c8.5 %，且无使用胰岛素指征。因血糖超过此
18、水平易发生糖尿甚至高血糖危象,39,医疗运用,4.正在治疗者：联合治疗,40,医疗运用,单药治疗，血糖逐渐升高,UKPDS 49. JAMA 1999;281:2005-12,传统治疗格列本脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素,41,医疗运用,细胞功能的持续下降,UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249-58,42,医疗运用,UKPDS研究显示联合用药的必要性,UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249-58,已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化,结论：单一药物治疗效差，逐年减退早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,43,医疗运
19、用,在中国口服降糖药物治疗的T2DM患者中，超过60%患者需要接受2种药物治疗,2010年7月至9月在全国30个省级行政区81个城市的414家医院，入选目前接受单纯口服降糖药治疗的门诊97 315例T2DM患者，收集患者的一般资料、糖尿病病史、实验室检查结果及治疗方案，以了解中国城市地区口服降糖药治疗的T2DM患者的口服药治疗模式、血糖控制达标率及相关因素,65.52%,陆菊明等.中华糖尿病杂志. 2012;4(7):402-6,44,医疗运用,正在治疗者：两种药物联合治疗,两种药物联合治疗适用于：已应用生活方式干预加一种中等以上或者合适剂量的口服降糖药治疗3个月HbA1c仍不达标者。,45,
20、医疗运用,二甲双胍加用其他药物,胰岛素促泌剂：适用于糖尿病病程较短，有一定残存的细胞功能者。 糖苷酶抑制剂：适用于以餐后血糖升高为主患者，尤其是伴超重或肥胖者。 DPP-4抑制剂：适用于有残存的细胞功能伴餐后血糖升高为主且有一定经济条件者。GLP-1受体激动剂：适用于肥胖且具有良好的经济条件和较高的健康需求者。 噻唑烷二酮类：适用于有明显胰岛素抵抗者。 基础或预混胰岛素：适用于非超重/肥胖且细胞功能衰竭或糖尿病病程较长者。有一定经济条件者首选长效或预混胰岛素类似物。也可选择中效或预混胰岛素。超重/肥胖者胰岛素为第4或第5线。,46,医疗运用,5.与多次胰岛素注射合用的口服降糖药的选择,47,医
21、疗运用,与多次胰岛素注射合用的口服降糖药的选择,停用胰岛素促分泌剂和DPP-4抑制剂：多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂和DPP-4抑制剂。格列美脲是获得FDA批准与胰岛素联合的磺脲类药物1。合用二甲双胍：多次胰岛素治疗与二甲双胍联合使用时，二甲双胍可通过减少肝糖输出及改善胰岛素敏感性，减少胰岛素导致的体重增加且减少胰岛素的剂量，是一种较为理想联合治疗的方案。合用糖苷酶抑制剂：多次胰岛素注射与糖苷酶抑制剂合用可减少血糖波动及低血糖发生，减少胰岛素的剂量，且可减少胰岛素引起的体重增加。 合用噻唑烷二酮：在国内尚无相应药管部门批准。若试用此方案应知情同意。多次胰岛素注射联合噻唑烷二酮类，同样也可
22、以有效降低HbA1c以及胰岛素用量，但对于严重胰岛素抵抗而需使用大剂量胰岛素注射的患者，为避免合用引起的水肿和体重增加的风险，应减少此类药物的剂量或停药。,1.Briscoe VJ, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010 Feb; 6(2):225-35,48,医疗运用,总结,降糖治疗首先考虑安全性；应尽量避免低血糖；尽量避免超重和肥胖患者的体重增加；还应考虑卫生经济学问题及有效性等双胍类、胰岛素促泌剂和糖苷酶抑制剂是单药治疗的一线用药血糖控制目标必须个体化必须同样重视，甚至更重视血糖以外的其他血管并发症危险因素的管理,49,医疗运用,格列美脲
23、-新一代磺脲类药物,50,医疗运用,磺脲类在我国单药治疗、联合治疗中都是最常用的药物,糖化血红蛋白监测网项目-2009年-2010年,纪立农等.中华糖尿病杂志. 2012;4(7):397-401.,2009、2010年连续2年在全国范围内选择各省市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药联合胰岛素治疗的T2DM患者，按照数据采集标准操作流程(SOP)询问患者收集了解患者治疗、血精控制和慢性并发症情况，并填写至监测网登记表。以了解现阶段中国2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治疗情况。,MET+SU：最常见的两药联合,n=172,199,MET,SU：单药治疗最常用的药物,51,医疗运
24、用,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志.2012;28(4):261-265.,中国成人T2DM胰岛素促泌剂应用的专家共识推荐：FPG升高或FPG、PPG均高首选中长效磺脲,胰岛素促泌剂可作为2型糖尿病患者的一线用药不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者的治疗首选其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合用药方案首选,52,医疗运用,中长效磺脲类药物可同时降低空腹和餐后血糖,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌杂志. 2012; 28(4):261-5. AACE Diabetes Care Plan Guidelines. Endocr Pract. 2011;17(Supp
25、l 2）. 实用内科学(第13版).P1034.,53,医疗运用,格列美脲作为新一代磺脲类药物，具有双重作用机制,刘超, 王昆. 药品评价 2011;8(23):6-8.,1954甲苯磺丁脲,1971格列吡嗪,1979 格列齐特,1995格列美脲,1975格列喹酮,1969格列本脲,第一代： 降糖作用弱不良反应严重临床已较少用,第二代： 降糖效果增强低血糖和体重风险降低多数产品每日2-3次服药，近期开发的缓释片每日1次,第三代：与二代产品不同的结合位点降糖效果好低血糖和体重风险降低每日1次更强的胰外作用,54,医疗运用,无论单药还是联合治疗，格列美脲均可全面降糖,单药治疗，GREAT研究：全面
26、降低新诊断T2DM患者的FPG、PPG和HbA1c,一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估格列美脲作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和安全性 研究纳入了391例新诊断或既往用药不规则的T2DM患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，若FBG7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周,Xiao-hui Guo , et al . Current Medical Research 23(6):376-9.,一项随机、双盲、
27、多中心的12个月临床试验 152名入组前3个月接受MET，或格列苯脲单药治疗或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为两组：MET1000mg+格列美脲2mg或+格列苯脲10mg治疗。所有药物最大剂量增加至4片，以达到血糖控制目标（FPG7.2 mmol/l,PPG10.0 mmol/l, A1C 7%, or A1C 降低1% ） 结果显示：格列美脲联合组平均HbA1c水平更低（p=0.025 vs 格列本脲联合组）,55,医疗运用,Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Di
28、abetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,*在中国，格列美脲说明书的最大推荐剂量是6mg/天,随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者随机接受格列美脲或格列本脲治疗年结果显示，格列美脲与格列本脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低,在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者严重低血糖：血糖2.8mmol/L，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于
29、格列本脲,与传统磺脲相比，格列美脲低血糖风险更小,56,医疗运用,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.Pantalone KM, et al.Diabetes Obes Metab. 2012 ;14(9):803-809.,一项双盲、安慰剂、对照研究，纳入45例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录ST段变化以评估心肌缺血的程度。所有患者术中扩张3次。第2次扩张为基线值（治疗前）；随机给予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰剂治疗后行第3次扩张（治疗后）。ST段下降幅度的减少代表存在缺血预适应
30、 。,与传统磺脲相比，格列美脲不抑制心肌缺血预适应,与传统磺脲相比，格列美脲不增加心血管风险,在伴有CAD的人群中格列美脲全因死亡风险与二甲双胍相当,一项回顾性队列研究，分析了23915例T2DM患者的数据，其中2721例伴CAD，给予1216例初始接受 二甲双胍单药治疗，580例接受格列苯脲，584例接受格列吡嗪，341例接受格列美脲结果显示：伴CAD的亚组，格列美脲的全因死亡风险与二甲双胍无差异,57,医疗运用,小结,以患者为中心、根据规范个体化制定血糖控制目标、个体化选择降糖药物，是2型糖尿病患者血糖管理的大势所趋无论单药或联合治疗，磺脲类依然是应用最广泛的口服降糖药物，在国内外指南中的地位重要且不可或缺并非所有的磺脲类药物都一样，新型磺脲-格列美脲经大量循证医学证实具有良好的安全性：心血管安全性、低血糖风险小、是2型糖尿病患者个体化治疗的优选,58,医疗运用,谢谢参与!,59,医疗运用,