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1、胃血管栓塞减肥术的研究进展(完整版)全球肥胖症的发病率急剧上升，据201 7年最新统计，全球肥胖症患者成年 人6.037亿人，儿童1.077亿人。月巴胖症作为高血压、糖尿病、心脑血管 意外及恶性肿瘤等多种慢性疾病的危险因素，已成为全球性公共卫生问题。现有 的治疗方式存在疗效不明确、副反应多、创伤大、费用昂贵等局限。基5出硏究 发现胃饥饿素能产生饱腹感，减少进食。根据此原理，胃血管栓塞减肥术 (bariatric artery embolization z BAE )通过介入手段栓塞部分胃血管造成胃饥 饿素下降，来达到减重目的，是肥胖症的新疗法，具有微创的特点，也是近来硏 究的热点。本文对胃血管
2、栓塞减肥术的硏究背景、技术原理、国内外最新硏究进 展及现存问题作一综述。一肥胖症目前的治疗现状全球各肥胖症指南均强调多模式生活方式干预在治疗中的全程参与，通过 饮食调整、运动和行为模式改变，长期体重可下降4.7%，但疗效个体差异性大 J年复胖率达50%2,3o肥胖症的药物治疗始于18世纪末，受限于副反应大, 疗效不明确而发展较缓慢,多作为辅助治疗手段。奥利司他是我国唯一上市的肥 胖治疗药物，通过抑制胰脂肪酶减少肠道脂肪的 吸收，长期使用体重下降 2.9%4，尽管有较好安全性，但易出现油性便、排便次数增多、胃肠胀气等不良反应。胰高血糖素W-l ( glucagon-likePePtide-l z
3、 GLP-I )激动剂利拉鲁肽是美国食品药品监督管理局(FOOd andDrUgAdminiStratiOn , FDA )批准用于肥胖症治疗的最新药物，使 用一年后体重 下降4%5.4%4,5。但在国内，其仅用于2型糖尿病的治疗，尚未用于未合并 2型糖尿病的肥胖症患者。减重手术是重度肥胖症患 者的有效治疗手段，目前常 用的术式主要有胃旁路术(ROLIX-en-Y gastric bypass , RYGB)和袖状胃切除 术(SleeVe gastrectomy ,SG ) ,5 年多 余体重减少百分比(Percentage Of excess Weight IOSS , %EWL)分别达67
4、.32%和60.36%,术后并发症如出血、 吻合口痿等在2%3%6。减重 手术高昂的费用、创伤性的治疗方式会带来 经济和心理上的负担。更重要的是，有研究表明过高的体质量指数 (bodymass index , BMI)、重 度呼吸暂停综合征、体力耐量差、深静脉血栓病 史既是导致减重手术并发 症的高危因素，也是重度肥胖的自然进展结局，这一矛 盾的尖系在临床中增加减重手术的风险，部分重度肥胖患者因全身状况差、无 法耐受全身麻醉或手术,在生活方式改变和药物治疗失败后面临无治疗方式可选 的境地。因此，迫切需要一种适应范围广、安全、有效、微创的减重新疗法， 弥补现有治疗方式的不足。二BEA的理论研究胃肠
5、道激素通过对人体食欲的调节影响着能量代谢的平衡。胃肠道激素循 环水平的改变在一定程度上是导致全胃切除术后体重下降的原因。胃饥饿素作 为唯一一种促食激素，具有强大的食欲增强作用，是一种28-氨基酸肽激素，主 要由胃底粘膜细胞产生，全胃切除术后血清中的胃饥饿素水平降低了 80% 8。其余的胃饥饿素在近端肠、胰腺、垂体腺和结肠中产生9。胃饥饿素可直接 激活下丘脑神经肽丫( neuropeptide Y, NPY)和刺鼠肽基因相矢蛋白神经元(agouti-related peptide, AgRP )产生饥 饿感，也可通过下降厌食激素如GLP-1、酪酪肽(PePtide YY , PYY )胆囊收缩素
6、(ChOleCyStOkinin , CCK )的受体间接増强食欲。一项动物实 验证实，胃饥饿素通过降低胃迷走神经的机械敏感 性降低了胃扩张的敏感性。有硏究通过静脉向健康志愿者注射胃饥饿素，使一半 的健康志愿者出 现饥饿感，热量摄入增加了 28% 10。在大鼠中使用胃饥饿素受体拮抗剂抑制其生物学功能，可抑制食欲，促进体重下降111。胃饥饿素 在空腹时 大幅度上升诱发饥饿，促使进食，在饭后减少形成饱腹感，终止进食12。胃饥饿素水平同巳Ml呈负相尖,在超重患者体重下降期间胃饥饿素上升, 在神经性厌食症患者接受治疗并体重恢复期间，胃饥饿素下降13。在肥胖患 者中，进食不能抑制胃饥饿素水平，这可能会抑
7、制餐后的饱腹感，并引发暴饮暴 食14 o BAE的设计原理即通过栓塞相应胃血管，减少胃底血 供，减少胃饥 饿素生成,从而抑制饥饿，减少进食，达到减重目标。三BEA的动物研究ArePally等15于2007年首次提出胃动脉化学栓塞(gastric arteryChemiCai embolization , GACE )的概念并幵展动物实验。使用 不同剂量鱼肝 油酸钠对实验猪的胃左动脉(left gastric artery , LGA )进 行栓塞，术后4周显 示使用125 mg鱼肝油酸钠组可显著减少血清胃饥饿素，下降77%达到减重手术的同期水平。尽管该项研究存在实验数量少、实验猪体质量下降不明
8、显、栓 塞剂鱼肝油酸钠存在毒性、缺乏中长期数据 等局限性，但为后续硏究提供了初 步经验。随后，进行了一系列动物实验，使用了博来霉素碘化油乳剂(bleomycin ahydrochloride and liPiOdOI z BAH )、微球颗粒 (MiCrOSPhereS )、聚乙烯醇颗粒(POlyVinyl alcohol PartiCle , PVA )等材料 对胃底血管进行动脉栓塞，和对照组相比，栓塞后实验动物出现了血清饥饿素 水平下降，体重减少，并未出现严重并发症16-21。在最近的一项硏究 中，DGna等22为研究EAE术后进行传统减重手术的安全性及探索其他胃 血管在BAE中的可行性，
9、用猪进行实验，a组使用500700 um微球对胃网膜 左和胃网膜右动脉进行栓塞，术后3周进行SG术，对照组直接进行SG术;P 组使用loo-300pm微球栓塞胃网膜血管，在胃网膜左和胃网膜右血管的起始 部用微钢圈捆绑进行联合栓塞。硏究发现，在接受SG术后，ct组贲门微血管 乳酸含量显著低于对照组，较术前水平无明显上升。和栓塞前相比，P组术后3 周和4周血清饥饿素水平出现显著下降的同时，腹腔血管定量造影显示胃左动 脉血流量出现增加，在4周时观测到所有实验猪贲门血管网的増加。该硏究证 明了胃网膜血管栓塞减肥术在有效降低胃饥饿素水平的同时，增加胃食管结合 部(gastroesophageal jun
10、ction , GEJ )的血供，为SG手术做了血供上的 准 备，提升手术安全性,可作为单独的减重疗法或联合传统SG手术的综合减重疗 法。四BAE的临床研究GUnn等23回顾性分析了因上消化道出血行胃左动脉栓塞同其他腹 腔 动脉栓塞术后的体重变化，胃左动脉组和其他腹腔动脉组在术后3个月的早期 阶段体质量分别下降了 7.3%和2%，差异达到统计学意义。该硏究首次证明了 人的体重可以通过LGA栓塞调节，但纳入人员中恶性肿瘤患者占57%，体重 下降是由LGA栓塞还是恶性肿瘤引起存在巨大歧义。随后，AntOn等24 进一步硏究，排除恶性肿瘤的影响因素，LGA组较其他腹腔动脉组术后BMI下 降更显著z
11、1个月(-9.8% vs. -4.0%) , 4个月(11.7% vs. +0.1%)。胃左动脉 组术后1年巳Ml仍持续下降。尽管存在样本较小、未同时检测饥饿素变化等局 限性，但该数据进一步证明了 LGA栓塞可造成早期体重减轻，并长期低于基线 体重，可能持续至少1年。这两项硏究为BAE的临床应用打下基础。KiPShidZe等25在2012年进行了第一项人BAE硏究使用300-500 ym 微球对5名平均BMI为(42.2 ±6.8 ) kg/m2的肥胖症患者进行胃左动脉栓塞。 在安全性方面，未出现围手术期严重并发症，术后1天及1周的胃镜检查中未 发现胃粘膜病变。疗效上，所有患者出现食
12、欲下降，术后1月和3月，血清饥 饿素水平较栓塞前基线水平下降29%、36%，术后6月血清饥饿素水平较术后 3月有所上升，但仍低基线水平，在24个月的随访中，平均体重持续显著下 降，从(128+24) kg下降至(106+21 ) kg。该硏究首次证明了 BAE手术的 安 全性，达到血清饥饿素的下降和显著的减肥效果，但也存在明显的缺陷，如没有 对照组，胃镜复查时间过早，没有提供饮食和生活锻炼指导，随访时间短。为进 一步验证BAE的安全性和有效性,FDA批准了非手术胃血 管栓塞降食欲减重 (GaStriC artery EmbOliZatiOn TrialfOr Lessening OfAPPet
13、ite NOnSUrgiCally , GET LEAN )和血管栓塞肥胖症治疗(BariatriC EmbOliZatiOn Of ArterieS forthe Treatment OfObeSity fBEAT ObeSity )两项临床试验并获得了初期数据。在GET LEAN中zSyed等26纳入4名肥胖患者(平均BMI42.4 kg/m2 ),包括一名2型糖尿 病患者, 使用300500 um微球进行胃左动脉栓塞z 3例患者术后出现 轻度的恶心、呕 吐和腹部不适，在术后3天的胃镜检查中发现了浅表，性胃溃疡，通过质子泵抑 制剂治疗，在术后1月的胃镜复查中痊愈。疗效上，术后6月体质量下降
14、 8.5%，多余体重减少百分比(Percentage Of excess Weight IOSS , %EWL )减 少1 7.2%。糖尿病患者术后3月的糖化血红蛋白 (glycosylatedhemoglobinAIc ,HbAlc 冰平由术前 7.4%降至 6.3% ,维持至 随访结束；其中一名患者术后6月EWL下降38.5%，达到减重手术水平。在 BEAT ObeSity中，WeiSS等27纳入5名肥胖患者，平均巳Ml为 (43.8+2.9 )kg/m2，根据数字减影血管造影(digital SUbtraCtiOn angiography , DSA )结果，对供应胃底的血管进行3005
15、00 um微球栓塞，其 中2名患者栓塞胃左动脉,3名患者栓塞胃左动脉和左右胃网膜 动脉。术后Z 1 人出现亚临床胰腺炎，在支持治疗下48 H后缓解，另1人在术后半月的胃镜检 查时发现了胃底小弯侧一无症状浅表性溃疡，术后3月痊愈。所有患者食欲均 出现下降z术后3个月体重减少(4.7±2.4 ) kg , %EWL减少(9.0±4.1 ) %。这 两项实验证实了 EAE技术上的可行及围手术期的安全性，但胃饥饿素水平未 出现一致性下降，在体质量变化上未达统计学差异。在最近的一项研究中滕皋 军28进行了我国首次人BAE临床硏究，纳入5名肥胖患者(平均BMI 38.1 kg/m2 )
16、，使用500710 um PVA对LGA进行栓塞。仅1例患者在术后3天的 胃镜检查中发现贲门处一线性浅表溃疡，经药物治疗，术后30天复查时已痊 愈，无严重不 良事件发生。术后3、6、9月血清饥饿素分别下降40.83%、31.94%和 24.82%，相应体质量分别下降(8.28 ±7.3 ) kg、( 10.42+8.21 )kg 和(12.9 + 14.66 ) kgo 通过磁共振成像(magnetic resonanceimaging ,MRI)对内脏脂肪组织(SUbCUtaneOUS adipose tissue, SAT )和皮下脂肪组织 (ViSCeral adiposeti
17、ssue , VAT )进行量化评估，术后3、6月SAT分别减少了 20.09%和18.11%，伴随腰围的持续减小。这项研究首次选择黄种人为实验对 象，使用了更大的栓塞材料，术后9月饥饿素持续下降，在体质量减少上有统 计学意义。五BAE存在的问题现有的动物硏究和临床实验，初步证明了 BAE可以降低胃饥饿素水平，减 少食欲，达到短期的减重效果。在全球已报道的4项人BAE临床 研究(19人)中 均未出现严重的并发症。BAE的研究仍处于起步阶段，几项尖键性问题尚未解 决。1BAE的适应证标准尚未界定。GET LEAN和BEAT试验选择BMI > 40kg/m2的肥胖患者,而中国的临床试验将范围
18、扩 大到BMI > 30 kg/m2，这部 分BMI < 40 kg/m2的患者也取得了良好的 减重疗效，提示BAE对于未到达减 重手术适应证的轻中度肥胖患者可能存 在价值。而对于极重度肥胖患者BAE更 具临床意义。肥胖症的早中期阶段，患者一般情况较好，是多种减重治疗如减重 手术的适应证。而随舂肥胖症的自然进展，BMI持续升高，合并多种代谢性疾 病，甚至并发多器官功能不全，此时患者已不能耐受手术，或手术风险极大， 已由多种治疗方式的适应证进入禁忌证范围。对于这类极重度肥胖患者，当前 缺乏有效治疗手段，BAE可能是较好的选择，一方面直接达到减重目标，另一 方面，在减重过程中一般情况得
19、到改善，重新获得接受减重手术等多种减重治疗的机 会。2栓塞材料的选择在治疗中起到尖键性作用。GETLEAN和BEAT 两 项临床试验均使用300-500 um的栓塞剂，而中国的临床试验选择较大的 500710 Um的栓塞剂。尽管都出现了体重下降的短期效果，但500710 Um的临床试验是唯一达到统计学意义的一组。然而，在最近一项研究栓塞剂 大小对BAE疗效的动物实验中，使用100300 um大小 栓塞剂的一组在体重 和胃饥饿素水平上均出现了显著下降，而300500 Um组在体重、胃局部及血 清中胃饥饿素水平均无改变17。同其他动物 实验结果一致15-22,与较 大的栓塞剂相比，较小的栓塞剂提供
20、了远端血管的栓塞，减少了侧支灌注的机 会，达到胃底更彻底的缺血，使表达胃饥饿素的细胞生理功能下降，减少胃饥 饿素的分泌。但一味追求栓塞的彻底会造成缺血、溃疡等并发症。如何在疗效 和安全性之间做出平衡是选择栓塞剂的尖键，也是BAE核心技术难点。3目前 进行的3项人临床试验的术后观察期为3到9个月不等，仅仅得出了短期有效 性和安全性。在随访时间最长的中国临床试验中，后6个月期间血清胃饥饿素 水平较前3个月已出现了上升，是否意味着远期肥胖复发的可能，有待远期数 据的佐证。有学者质疑BAE术后可能发生栓塞再通或侧支循环代偿,导致胃底 再血管化，造成远期复发的情况29,30。建议在术后随访中增加诊断性
21、DSA检查来验证是否存在胃底的再血管化。肥胖症作为一种慢性代谢性疾病， 具有极高的复发率，有效的治疗手段需要稳定的长期疗效,我们仍期待这3项 正在进行中的临床试验提供远期结局。4临床试验设计存在局限，性。4项人临床 硏究均未设置对照组，BAE操作可能带来患者行为心理上的改变，主观性减少 饮食摄入，而非胃饥素下降抑制食欲，减少进食。在动物 实验中选择的硏究对 象均为健康、成长期幼猪，而未选择肥胖、成年猪来最小化混淆变量，评估指 标为幼猪体重增长的减慢效果，而非肥胖个体体重持续减轻，使动物实验对人 临床试验的指导意义欠佳。5对于接受BAE治疗后，无效或肥胖复发的患者， 需选择另一种有效治疗方式如减
22、重手术。有学者提出质疑，EAE术栓塞了胃左 动脉，断绝了大部分修正手术的机会31 。可调节胃束带术可能是唯一遗留 的选择，然而这一术式存在相尖局限性，不能被认为是肥胖复发后的第一选择32。目前来看减重效果明确、应用较广的RYGB和SG倘未在胃左动脉 缺如患者实施案例。BAE安全 性的考量概念应由是否存在术后并发症,扩大到 减重失败后依旧有进行修 正手术的空间。六 ' 总结与展望月巴胖症现有治疗手段存在诸多局限性。BAE通过微创介入手段，栓塞胃血管，减少胃底血供，降低胃饥饿素水平，达到减重目的，短期结果提示其可 能是一种有前景的肥胖症新治疗方式,但仍有许多尖键问题尚未解决。在BAE 的下一步研究中z 方面要求扩大临床硏究的样本量，延长随访时间以确定远期 疗效；另一方面需深入优化临床试验设计，扩大入绷巴胖程度范围，选择不同 栓塞材料，结合生活方式干预，联合减重手术等，探究BAE的适应症范围，寻 找更有效的栓塞方式、确认BAE术后再行减重手术的可行性。寻找包含BAE 的多模式肥胖治疗方案。