1、单硝酸异山梨酯米力农盐酸替罗非班鲁南欣康鲁南力康鲁南恒康鲁南制药集团对心血管药物的研发 2003 2004荣获国家科技进步二等奖2010国家火炬计划项目第1页/共62页正性肌力药物种类正性肌力药物种类.洋地黄毒甙类：洋地黄毒甙类：地高辛、西地兰地高辛、西地兰.非洋地黄毒甙类非洋地黄毒甙类 儿茶酚胺类儿茶酚胺类 ：肾上腺素肾上腺素.去甲肾上去甲肾上 腺素腺素.异丙肾异丙肾 上腺素上腺素.多巴酚丁胺、多巴酚丁胺、多巴胺多巴胺.磷酸二酯酶抑制剂：磷酸二酯酶抑制剂：氨茶碱氨茶碱 氨力农氨力农 米力农米力农 钙增敏剂钙增敏剂 ：左西孟旦左西孟旦第2页/共62页米力农药理作用机制米力农药理作用机制1 1相
2、关指南及临床研究相关指南及临床研究2 2用法用量及注意事项用法用量及注意事项3 3临床优势小结临床优势小结4 4主要内容第3页/共62页 商品名：鲁南力康商品名：鲁南力康通用名：米力农注射液通用名：米力农注射液规规 格：格：5ml5ml：5mg5mg鲁南力康：米力农SFDASFDASFDASFDA最早批准国家二类新药最早批准国家二类新药最早批准国家二类新药最早批准国家二类新药国内独家生产专利保护国内独家生产专利保护国内独家生产专利保护国内独家生产专利保护荣获国家科技进步二等奖荣获国家科技进步二等奖荣获国家科技进步二等奖荣获国家科技进步二等奖国家医保乙类国家医保乙类国家医保乙类国家医保乙类第4页
3、/共62页米力农米力农氨力农的替代产品氨力农的替代产品不同点不同点 临床用量临床用量仅为氨力农的仅为氨力农的1/10-1/201/10-1/20强心作用和血管扩张作用强心作用和血管扩张作用为氨力农的为氨力农的15-3015-30倍倍米力农不良反应极少米力农不良反应极少；氨；氨力农：力农：15%15%血小板血小板，胃肠胃肠道反应、道反应、肝功能损害症状肝功能损害症状相同点相同点两者均为两者均为第二代双吡啶酮类第二代双吡啶酮类强心剂强心剂相似的作用机理和血液动力相似的作用机理和血液动力学效应学效应非甙类非甙类,非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类的正的正性肌力药性肌力药氨力农米力农第5页/共62页米力农研发历
4、史米力农研发历史2000200019871987p最早由美国最早由美国SterlingSterling公司研制开发公司研制开发p首次在美国上市首次在美国上市p法国赛诺非法国赛诺非-圣德拉堡公司米力农销圣德拉堡公司米力农销售额达售额达1.81.8亿欧元（约亿欧元（约1818亿人民币）亿人民币）p目前在美国等发达国家，静脉注目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能衰竭病人的心脏功能第6页/共62页cAMP cAMP 通过以下途径调节蛋白激酶被激活通过以下途径调节蛋白激酶被激活u肌膜慢钙通道肌膜慢钙通道(L(L型钙通道型钙通道)的磷酸化的
5、磷酸化,促进促进CaCa2+2+跨膜内流增加跨膜内流增加;使细胞膜电使细胞膜电压依赖性压依赖性CaCa2+2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加.u收缩蛋白的磷酸化收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白特别是肌钙蛋白和肌球蛋白的磷酸化和肌球蛋白的磷酸化,使使肌纤维收肌纤维收缩加强缩加强,收缩功能改善收缩功能改善u肌浆网肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活有关蛋白质的磷酸化激活CaCa2+2+-ATP-ATP酶酶,使使肌浆网摄取和释放肌浆网摄取和释放CaCa2+2+增加增加,心肌舒张速度提高心肌舒张速度提高,舒张间期缩短舒张间期缩短,舒张功能改善舒张功能改
6、善选择性选择性 PDE PDE 抑制剂抑制剂 cAMP cAMP 心肌心肌 米力农的药理机制米力农的药理机制 强强心心第7页/共62页米力农改善充血性心衰患者舒张期心功米力农改善充血性心衰患者舒张期心功能能N=17，(NYHA class III or IV)Circulation 70,No.6,1030-1037,1984.第8页/共62页 激活激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶,使膜使膜CaCa2+2+泵激活泵激活,从而使细胞内从而使细胞内CaCa2+2+减少减少;激活膜上激活膜上Na-K-ATPNa-K-ATP酶酶,通过通过NaNa+-Ca-Ca2+2+交换使细胞内交换使
7、细胞内CaCa2+2+浓度降低浓度降低.Ca Ca2+2+通道关闭，通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋 白的偶联白的偶联，使使平滑肌松弛，血管扩张平滑肌松弛，血管扩张 、支气管扩张、氧和指数改善支气管扩张、氧和指数改善。外周小动脉扩张外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少使左心室后负荷减少;肺动脉扩张肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。外周容量血管扩张外周容量血管扩张,回心血量减少回心血量减少,心脏前负荷降低心脏前负荷降低,右心功能有益影响更大。右心功能有益影响更大。cAMPcAMP 血
8、管血管平滑肌，平滑肌，支气管支气管平滑肌平滑肌米力农的药理机制扩血管第9页/共62页米力农同类药物中扩血管作用最强米力农可显米力农可显著提高患者著提高患者心指数心指数同类药物中同类药物中最强的内乳最强的内乳动脉动脉(IMA)(IMA)扩张剂扩张剂Jerrold H.Levy,MD,James M.Bailey,et al.Intravenous Milrinone in Cardiac Surgery.Ann Thorac Surg 2002;73:32530第10页/共62页米力农对米力农对ET-1导致肺动脉收缩血管松弛作用导致肺动脉收缩血管松弛作用硝酸甘油nitroglycerin 米力农
9、milrinone 脑钠素BNP 奥普力农olprinone 氯维地平clevidipine 去甲肾上腺素isoproterenolC.PIAMSOMBOON,K.A.TANAKA,F.SZLAM,T.etal.ComparisonofrelaxationresponsestomultiplevasodilatorsinTxA2-analogandendothelin-1-precontractedpulmonaryarteries.ActaAnaesthesiolScand2007;51:714721第11页/共62页米力农对米力农对TAX2导致肺动脉收缩血管松弛作用导致肺动脉收缩血管松弛作
10、用奥普力农olprinone 前列腺素E1 PGE1 米力农 milrinone 硝酸甘油 nitroglycerin 吲哚美辛indomethacin 氯维地平clevidipine 脑钠素BNP 精氨酸 L-arginine 异丙肾上腺素isoproterenol.第12页/共62页 米力农的药理机制其他利尿和保护肾功能作用利尿和保护肾功能作用 通过扩张肾脏入球小动脉通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率增加肾小球滤过率,增强利尿作用；增强利尿作用；通过通过增强心功能增强心功能,增加肾脏有效循环血量增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用增强利尿作用;抑制了肾素抑制了肾素-血管紧张素血管紧张素-
11、醛固酮系统活性醛固酮系统活性,达到利尿作用。达到利尿作用。对神经内分泌的影响对神经内分泌的影响 抑制了肾素抑制了肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统活性醛固酮系统活性 减少减少TNF-TNF-，IL-6IL-6等炎症因子和改善等炎症因子和改善aFasaFas、sFas:sFas-LsFas:sFas-L比比率等细胞凋亡因子率等细胞凋亡因子,使使HFHF的病理生理改变向良性循环转化的病理生理改变向良性循环转化。利尿和保护肾功能、改善神经内分泌利尿和保护肾功能、改善神经内分泌中国循环杂志.1993,8(3):193Circ Heart Fail.2008 May;1(1):25-33.Journ
12、al of Translational Medicine 2009,7:67第13页/共62页米力农改善心肌细胞炎症和凋米力农改善心肌细胞炎症和凋亡亡重度心衰（重度心衰（EF:16%EF:16%，CI:1.81L/min/mCI:1.81L/min/m2 2）n=10;n=10;米力农：米力农：0.25 0.25 0.5 g/kg/min civ 24 h.0.5 g/kg/min civ 24 h.检测米力农用药前后的细胞凋检测米力农用药前后的细胞凋亡因子和炎症因子的改变。亡因子和炎症因子的改变。第14页/共62页脑钠素水脑钠素水平下降平下降55%55%肌红蛋白无肌红蛋白无明显影响明显影响肿
13、瘤坏死肿瘤坏死因子下降因子下降53%53%白介素白介素6 6下降下降56%56%研究结果（一）研究结果（一）Shorttermeffectsomilrinoneonbiomarkersofnecrosis,apoptosis,andinflammationinpatientswithsevereheartfailure.JournalofTranslationalMedicine2009,7:67第15页/共62页细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制因子提高因子提高18%18%细胞凋亡因子细胞凋亡因子下降下降20%20%可溶性可溶性FasFas配体配体提高提高45%45%研究结果（二）研究结果（二）该试验
14、首次证实了短期应用米力农不会促进心肌坏该试验首次证实了短期应用米力农不会促进心肌坏死，而且可以进一步改善心肌炎症因子和细胞凋亡死，而且可以进一步改善心肌炎症因子和细胞凋亡因子，促进心肌细胞向好的方面发展。因子，促进心肌细胞向好的方面发展。第16页/共62页米力农药代米力农药代/药动学特征药动学特征t1/2:正常人 0.3h；心衰患者 2.3h2 min开始出现血液动力学效应；Tmax 5min,2h 后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内,疗效与给药剂量呈依赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（0.5ug/kg.min)扩张外周血管逐渐增加。主要经肝脏代谢，代谢产物70经肾脏排出。儿童米力农
15、清除速率(CL)，清除速率常数()，分配容积(V)，均明显高于成年人。Anesth Analg 1998,86:283-9.第17页/共62页基础和临床试验结果基础和临床试验结果急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能,组织学检查均无明显影响特殊毒理试验结果:Ames试验(-).微核试验(-).致畸试验显示米力农不具“母体毒性”和胚胎毒性.II期(华西),III期(阜外)临床试验研究表明,国人较适应剂量50ug/kg,对血尿常规,肾功能,电解质均无影响,个别患者出现一过性GPT升高,血小板下降,轻微的致心律失常.第18页/共62页体循体循环环阻力（阻力（SVR)平均肺平均肺动动脉脉压压（MPA
16、P)肺毛肺毛细细血管楔血管楔压压（PCWP)平均平均动动脉脉压压（MAP)心率（心率（HR)00.10.2-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5米力米力农农治治疗疗后客后客观观指指标标改善情况改善情况临床症状改善，临床症状改善，运动耐量运动耐量，总效应相当于多巴胺，总效应相当于多巴胺+硝普钠硝普钠米力农治疗后客观指标的改善情况米力农治疗后客观指标的改善情况20-30%10-20%10-40%0-10%0-10%第19页/共62页米力农药理作用优势米力农药理作用优势 既增强心脏收缩又加强舒张功能，提高舒张期心室顺应既增强心脏收缩又加强舒张功能，提高舒张期心室顺应性性1 1强心但不增加心肌耗氧量
17、强心但不增加心肌耗氧量2 2降低肺循环阻力和外周血管阻力，更好的非选择性降低肺循环阻力和外周血管阻力，更好的非选择性3 3利尿、短期应用改善心衰患者的神经内分泌功能利尿、短期应用改善心衰患者的神经内分泌功能4 4起效迅速可靠、安全性好、儿童也具有良好耐受性起效迅速可靠、安全性好、儿童也具有良好耐受性5 5第20页/共62页米力农适应症（一）米力农适应症（一）心衰合并窦房结和房室结功能障碍心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失存在缓慢性心律失常者常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者急性心肌梗塞并发泵衰竭者(24(24小时之后小时之后)心衰时洋地黄过量或中毒者心衰时洋地黄过量或中毒者晚期或难治
18、性心衰，出现心影明显增大晚期或难治性心衰，出现心影明显增大老年高龄患者老年高龄患者出现急性心功能障碍者出现急性心功能障碍者常规强心常规强心,利尿利尿,扩血管效果不佳的中扩血管效果不佳的中 重度心衰重度心衰心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制心源性休克和脓毒症性休克出现心肌抑制 第21页/共62页慢阻肺合并肺心病心衰加重者慢阻肺合并肺心病心衰加重者右心功能不全首选右心功能不全首选 （强心舒张血管）目前没有替代（强心舒张血管）目前没有替代合并急性合并急性肺动脉高压肺动脉高压：心衰、瓣膜病、先心病：心衰、瓣膜病、先心病米力农适应症（二）第22页/共62页u低心排综合症（低心排综合症（LCOSLCOS
19、u肺动脉高压（肺动脉高压（PHPH）u心脏术后引起的右心衰心脏术后引起的右心衰u改善移植血管痉挛改善移植血管痉挛u改善心脏原位移植患者心功能改善心脏原位移植患者心功能u心脏术后的心脏抑制心脏术后的心脏抑制米力农临床适应症米力农临床适应症第23页/共62页心衰指南心衰指南米力农临床定位米力农临床定位ESC急性心衰指南AHA/ACCAHA/ACC、ESCESC慢性心衰指南慢性心衰指南中国慢性心衰指南200520052007正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用(a类)PROMICE TEST:、级重度心衰，平均每日口服40mg，平均6个月急性失代偿心衰，纠正血
20、流动力学障碍是针对治疗的目标，正性肌力药物是挽救生命的有用药物对最初治疗无反应的病人，应根据其临床和血流动力学特征进行进一步的特殊治疗。这包括在严重的心衰失代偿时使用正性肌力药或钙增敏剂，或心源性休克时使用正性肌力药(a 类 C级)能够改善预后的药物:ACEI、受体阻滞剂、ARB能够改善症状的药物:利尿剂、地高辛、儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂、硝酸酯类、硝普钠、二氢吡啶类钙拮抗剂第24页/共62页多巴酚丁胺与米力农对多巴酚丁胺与米力农对D D期心衰患者预后回顾性研期心衰患者预后回顾性研究究2002 2007年，多巴酚丁胺VS米力农:年龄(63y VS 54y);男性(86%VS 79%);安装
21、除颤器(57%VS 74%)DD期心衰患者（期心衰患者（n=112n=112）米力农(n=54)多巴酚丁胺(n=54)Mean dose 5.42.5g/kg/minMean dose 0.40.2g/kg/minMedian130 d(range,2 Median130 d(range,2 2345d)2345d)死亡率统计学分析死亡率统计学分析参考文献：参考文献：EiranZ.Gorodeski,EricC.Chu,JenniferR.Reese,etal.PrognosisonChronicDobutamineorMilrinoneInfusionsforStageDHeartFailu
22、re.CirculationHeartFail(AHA).2009,2:320-324.第25页/共62页米力农安全性与多巴酚丁胺相当米力农安全性与多巴酚丁胺相当校正后两组无统计学差异(危害比HR,0.99;95%CI,0.5 to 1.97;P=0.98)结论：结论：本文研究缺陷为回顾性研究，没有将患者生活质量列为考察因素且本文研究缺陷为回顾性研究，没有将患者生活质量列为考察因素且缺乏死亡原因数据。总之，缺乏死亡原因数据。总之，米力农与多巴酚丁胺在米力农与多巴酚丁胺在D D期心衰患者治疗过程中期心衰患者治疗过程中死亡率无明显差异。死亡率无明显差异。用药过程中应从多种因素仔细考虑对两药进行选择
23、用药过程中应从多种因素仔细考虑对两药进行选择。未校正前多巴酚丁胺死亡率高于米力农(危害比HR,1.63;95%CI,1.06 to 2.52;P0.03)第26页/共62页2009ACC/AH2009ACC/AHA A成人心衰成人心衰指南指南对于对于存在重度心脏收缩功能不全、低血压及低心输出量的患者存在重度心脏收缩功能不全、低血压及低心输出量的患者无论有无充血性表现，可静脉使用正性肌力药物无论有无充血性表现，可静脉使用正性肌力药物（如多巴胺、（如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农），以维持体循环灌注，保持终末器官的功多巴酚丁胺或米力农），以维持体循环灌注，保持终末器官的功能。（能。（b b 类类 ，
24、证据水平：，证据水平：C C）多巴酚丁胺需要多巴酚丁胺需要-受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。要。因此，对业已接受因此，对业已接受-受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。20102010中国急性中国急性心衰指南心衰指南正在应用正在应用受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴胺和多巴酚丁胺米力农适用于低心排综合症，特别适用于血压较低和血管扩张剂、米力农适用于低心排综合症，特别适用于血压较低和血
25、管扩张剂、利尿剂反应不佳的患者。但应注意监测血压和心律。利尿剂反应不佳的患者。但应注意监测血压和心律。心衰指南米力农的用药时机第27页/共62页米力农利于长期采用米力农利于长期采用受体阻滞剂的患者受体阻滞剂的患者米力农多巴胺对长期使用卡维地洛心衰患者的影响多巴酚丁胺多巴酚丁胺1520 1520 g/kg/ming/kg/min才表现出才表现出明显的血流动力学效明显的血流动力学效应，两种药物不同的应，两种药物不同的血流动力学影响证明血流动力学影响证明对长期采用对长期采用受体阻受体阻滞剂的患者采用米力滞剂的患者采用米力农治疗的优效性农治疗的优效性文献：文献：Milrinoneversusdobut
26、amineinheartfailuresubjectstreatedchronicallywithcarvedilolInternationalJournalofCardiology81(2001)141149第28页/共62页米力农与米力农与受体阻滞剂联合治疗晚期心衰受体阻滞剂联合治疗晚期心衰Douglas L Jennings,Melissa L Thompson.The Annals of Pharmacotherapy.2009 November,Volume 431.提高患者的耐受性，约88%92%的患者可以耐受二者联合用药。2.合用受体阻滞剂有利于米力农的撤药。第29页/共62页回
27、顾性研究，回顾性研究，6565名晚期心衰患者名晚期心衰患者(New York Heart Association(New York Heart Association class IV function and ejection fraction 25%)class IV function and ejection fraction 25%)静滴米力农静滴米力农和和口服口服受体阻滞剂受体阻滞剂长期联合应用长期联合应用，NYHA class IV NYHA class IV：24h24h应用米力农，应用米力农，0.3750.45 0.3750.45 g/kg/min g/kg/min；NYHA
28、class INYHA class IIIII：引入：引入受体阻滞剂，米力农受体阻滞剂，米力农12h/d12h/d，逐渐减量至停用。米力农，逐渐减量至停用。米力农用药时长用药时长7-14d7-14dTexasHeartInstituteJournal,2003,30(2):109-113静注米力农联合静注米力农联合受体阻滞剂治疗重症心衰受体阻滞剂治疗重症心衰5151例患者对例患者对受体受体阻滞剂耐受，长期阻滞剂耐受，长期随访证实联用后可随访证实联用后可明显提高生存。明显提高生存。第30页/共62页静注米力农联合静注米力农联合受体阻滞剂治疗重症心衰受体阻滞剂治疗重症心衰患者使用米力农后心输出量增
29、加至少20%，51例患者成功引入-blocker，心功能级别由IV提升到-(Fig1);住院天数由450d降低至380d(6月内,降低幅度15.6%，Fig2)第31页/共62页1)米力农与 受体阻滞剂联合治疗心衰取得良好的疗效（即使在 受体阻滞剂不断增加剂量的同时）；2)在增加 受体阻滞剂用量的同时成功的停用米力农；3)患者的功能状态得到明显的改善；4)与联合治疗相关的死亡十分少见。结论静注米力农联合静注米力农联合受体阻滞剂治疗重症心衰受体阻滞剂治疗重症心衰2009 ACCF/AHA成人心力衰竭诊疗指南更新受体阻滞剂的应用应在成功停用静脉利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物后进行，从小剂量开始，
30、逐渐加量。TexasHeartInstituteJournal,2003,30(2):109-113第32页/共62页米力农在防止小儿先心病术后低心排综合征安全米力农在防止小儿先心病术后低心排综合征安全性与有效性研究（性与有效性研究（PRIMACORP trial）北美31家医院，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究小儿先心病患者6岁,n=242排除标准：体重2kg，早产儿（1.5mg/dl)文献：Timothy M.Hoffman,Gil Wernovsky,Andrew M.Atz,Thomas J.Kulik,David P.Circulation the journal of Ameri
31、can Heart Association.2003;107;996-1002第33页/共62页低剂量组：低剂量组：25g/kg bolus over 25g/kg bolus over 60 min60 min，0.25g/kg/min infusion 0.25g/kg/min infusion for 35 hours;for 35 hours;高剂量组：高剂量组：75g/kg bolus over75g/kg bolus over 60 min 60 min，0.75g/kg/min infusion 0.75g/kg/min infusion for 35 hours;for 35
32、hours;安慰剂组安慰剂组患儿术后患儿术后90min90min内内按按1:1:11:1:1比例随机比例随机分配到分配到ICUICU病房内，病房内，分为分为3 3组组米力农在防止小儿先心病术后低心排综合征安全米力农在防止小儿先心病术后低心排综合征安全性与有效性研究（性与有效性研究（PRIMACORP trial）第34页/共62页术后术后36h36h内，没有患儿在治疗中死亡。米力农内，没有患儿在治疗中死亡。米力农高剂量组在降低低心排风险发生率方面优于低高剂量组在降低低心排风险发生率方面优于低剂量组与安慰剂组。具有统计学差异。剂量组与安慰剂组。具有统计学差异。主要评价终点主要评价终点术后术后30
33、30天的无事件生存期统计结果依然天的无事件生存期统计结果依然是米力农高剂量组最好，与安慰剂组相是米力农高剂量组最好，与安慰剂组相比，有统计学差异。危害比下降了比，有统计学差异。危害比下降了48%48%48%第35页/共62页36小时内的收缩压变化患儿血小板、器官功能均患儿血小板、器官功能均无明显影响。室性心律不无明显影响。室性心律不齐齐(n=1)(n=1)、心动过速、心动过速(n=1),(n=1),发生率均较少见发生率均较少见低血压低血压 ：安慰剂组安慰剂组(n=1,1.2%)(n=1,1.2%)、低剂量组低剂量组(n=1,1.3%)(n=1,1.3%)、高剂量高剂量(n=2,2.6%)(n=
34、2,2.6%)安全性分析安全性分析第36页/共62页结结 论论预防性应用高剂量米力农预防性应用高剂量米力农(75(75g/kg bolus followed by a g/kg bolus followed by a 0.750.75 g/kg per min infusion)g/kg per min infusion)降低小儿先心病术后低心排降低小儿先心病术后低心排综合征综合征.尽管低血压、血小板减少、心律失常在成人中有报道，但其在小尽管低血压、血小板减少、心律失常在成人中有报道，但其在小儿应用过程中发生率很罕见且与米力农关系不大。儿应用过程中发生率很罕见且与米力农关系不大。文献：Timo
35、thy M.Hoffman,Gil Wernovsky,Andrew M.Atz,Thomas J.Kulik,David P.Circulation the journal of American Heart Association.2003;107;996-1002第37页/共62页雾化吸入米力农雾化吸入米力农VSVS静滴米力静滴米力农农Adv Ther(2009)26(4):462-468肺动脉高压患者肺动脉高压患者,n=48,n=48；随机分为两组；随机分为两组治疗组：治疗组：雾化吸入米力农：雾化吸入米力农：1mg/mL1mg/mL；6mL/h6mL/h；持续；持续4h.4h.对照组：
36、对照组：静滴米力农：负荷量静滴米力农：负荷量5050g/kgg/kg；0.50.5 g/kg/ming/kg/min，civciv，4h4h。观察血流动力学的变化观察血流动力学的变化第38页/共62页（mmHg）（dyns/cm3）MAP MPAPSVR PVR：与基线相比，与基线相比，P0.05,P0.05,：与对照组相比，与对照组相比，P0.05P0.05停药停药停药停药雾化吸入米力农雾化吸入米力农VSVS静滴米力静滴米力农农第39页/共62页氧合指数氧合指数PaO2/FiO2PaO2/FiO2肺内血流肺内血流量量Q QS S/Q/QT T(%)(%)：与基线相比，与基线相比，P0.05,
37、P0.05,：与对照组相比，与对照组相比，P0.05P0.05停药停药雾化吸入米力农雾化吸入米力农VSVS静滴米力静滴米力农农第40页/共62页u两组的两组的CICI均明显提高，即使停掉米力农均明显提高，即使停掉米力农60min60min后；后；u两组两组HRHR均没有明显变化。均没有明显变化。安全性安全性吸入组：患者均可耐受，没有出现任何不良反应；吸入组：患者均可耐受，没有出现任何不良反应；对照组：出现对照组：出现2 2例低血压（例低血压（MAP60mmHgMAP60mmHg，仅持续，仅持续5min5min）Adv Ther(2009)26(4):462-468雾化吸入米力农雾化吸入米力农V
38、SVS静滴米力静滴米力农农结论：雾化吸入米力农的主要优势就是对肺血管的选结论：雾化吸入米力农的主要优势就是对肺血管的选择性，从而避免一些全身不良反应。择性，从而避免一些全身不良反应。第41页/共62页米力农对肺脏的保护作用米力农对肺脏的保护作用雾化吸入米力农可以减少热缺血和缺血再灌注对肺脏的损雾化吸入米力农可以减少热缺血和缺血再灌注对肺脏的损害害肺脏抑制肺脏抑制1 1 米力农扩张肺血管平滑肌，使灌流液迅速在肺内均匀分米力农扩张肺血管平滑肌，使灌流液迅速在肺内均匀分布；布；2 2 抑制抑制cAMPcAMP的降解，保护肺血管内皮屏障功能；的降解，保护肺血管内皮屏障功能；3 3 减轻肺组织脂质过氧化
39、减轻肺组织脂质过氧化；4 4 抑制炎性细胞的活性。抑制炎性细胞的活性。中国新药杂志2007年第l6卷第2l期Transplantation Proceedings,40,33353338(2008)Intensive Care Med(2009)35:171178第42页/共62页米力农米力农治疗手足口病重症的首选治疗手足口病重症的首选呼吸、循环衰竭的药物治疗呼吸、循环衰竭的药物治疗根据血压、循环的变化选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺根据血压、循环的变化选用米力农、多巴胺、多巴酚丁胺等药物。等药物。手足口病诊疗指南（手足口病诊疗指南（20102010年版）年版）河南省卫生厅下发通知，要求立即将
40、三种手足口病重症救治必需的河南省卫生厅下发通知，要求立即将三种手足口病重症救治必需的药品：静脉注射用人免疫球蛋白、药品：静脉注射用人免疫球蛋白、米力农米力农、磷酸肌酸钠纳入新农合报销、磷酸肌酸钠纳入新农合报销范围，这将会在很大程度上减轻重症手足口病患儿家庭的经济负担。范围，这将会在很大程度上减轻重症手足口病患儿家庭的经济负担。东方今报东方今报20102010年年5 5月月5 5日报道日报道第43页/共62页中国台湾，年龄中国台湾，年龄5 5岁以下；岁以下；n=24.n=24.米力农用量：米力农用量：0.350.55 g/kg/min civ 72 hr0.350.55 g/kg/min civ
41、 72 hr米力农治疗肠道病毒米力农治疗肠道病毒71(EV71)71(EV71)导致的肺导致的肺水肿水肿患者基本情况患者基本情况Pediatr Pulmonol.2005;39:219223.第44页/共62页白白介介素素13(pg/ml)N死亡率心率（次/min）氧饱和度（%）WBC(/mm3)米力农组对照组Pediatr Pulmonol.2005;39:219223.米力农治疗肠道病毒米力农治疗肠道病毒7171（EV71EV71）导致的肺水肿）导致的肺水肿与对照组相比，米力农组的死亡率、心率、WBC和IL-13出现了显著的下降（P10min),继以0.250.5g/kg/min静脉滴注第
42、48页/共62页心衰指南米力农应用更新第49页/共62页静注米力农在行心脏手术病人药代动力学静注米力农在行心脏手术病人药代动力学负荷剂量：50g/kg，维持剂量：0.5 g/kg/min至血药浓度100ng/m在患者体内维持了稳定的血药浓度。第50页/共62页米力农临床小剂量使用表表 米力农注射液给药速度和每日剂量关系米力农注射液给药速度和每日剂量关系维持剂量维持剂量给药速度给药速度ug/kg/minug/kg/min总剂量总剂量mg/kg/24hmg/kg/24h最小值最小值0.3750.3750.590.59标准值标准值0.5000.5000.770.77最大值最大值0.7500.7501
43、131.13负荷量一般用半支米力农（2.5mg），NS或GS稀释至10cc，静脉推注10min以上；维持剂量再用0.9%NS或5%GS稀释至50 ml，以0.5ug/kg/min维持静滴24h；疗程5-14天，或直至心衰急性症状和血流动力学指标明显改善为止（具体用量见下表）。在微量泵中的使用第51页/共62页在微量泵中的使用在微量泵中的使用 患者体重（kg）0.5gkg-1min（ml/h）维持滴注速率 24 h 总剂量（支）302.14402.15502.17602.19702.110体重70kg，体重每增加10公斤，24h总用量增加两支。一天最小用量20mg(4支)，最大用量为1.13m
44、g/kg。第52页/共62页米力农无负荷量使用米力农无负荷量使用仅用0.5ug/kg/min维持静滴L Baruch等临床研究证明无负荷量，0.5g/kg/min维持输注30min后，血液动力学效应便明显表现出来。持续输注2h后肺毛细血管楔压（PCWP）,负荷量组相似，持续输注3h后心脏指数（CI）和米力农的血浆浓度也与负荷量组相似。L Baruch，etal，Am Heart J，2001 Feb;141(2):266-273第53页/共62页肾功能不全者调整剂量肾功能不全者调整剂量肌酐清除率ml/min/1.73m2米力农滴速（g/kg/min）500.43 50400.38 40300.
45、3330200.2820100.231050.20第54页/共62页小儿患者用法用量小儿患者用法用量u婴幼儿及儿童的负荷量：50 to 75 g/kg iv over 15 to 60 min。u低血压风险患儿，负荷量：25 g/kg。u维持剂量：0.375 to 0.75 g/kg/min，推荐0.5 g/kg/min。MarciaL.Buck,Pharm.D.TheUseofMilrinoneinMarciaL.Buck,Pharm.D.TheUseofMilrinoneinInfantsandChildrenPediatrPharm.2003;9(2)InfantsandChildren
46、PediatrPharm.2003;9(2)第55页/共62页雾化吸入法用法与用量雾化吸入法用法与用量米力农不稀释，米力农不稀释，3mg(3ml)/3mg(3ml)/次；次；24 h 24 h内雾化吸入内雾化吸入3 3次，每次将药液完全雾化为止次，每次将药液完全雾化为止1 1米力农稀释至米力农稀释至0.5mg/ml0.5mg/ml，雾化吸入，雾化吸入4ml4ml，后每间隔，后每间隔30min30min吸入吸入2ml2ml，至导气管拔除，至导气管拔除2 21.1.杜杰等杜杰等.雾化吸人米力农对小儿先天性心脏病合并肺动脉高压血流动力学的雾化吸人米力农对小儿先天性心脏病合并肺动脉高压血流动力学的影响
47、影响.中国医师进修杂志中国医师进修杂志,2007,30(10):11-12.,2007,30(10):11-12.2.2.王晓琳等王晓琳等.雾化吸入米力农对室间隔缺损合并肺动脉高压患儿心肺转流期间雾化吸入米力农对室间隔缺损合并肺动脉高压患儿心肺转流期间血流动力学的影响血流动力学的影响.临床麻醉学杂志临床麻醉学杂志,2009,25(10):908.,2009,25(10):908.第56页/共62页临床注意事项临床注意事项肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重）肥厚梗阻性心肌病患者禁用（可使流出道梗阻加重）用药期间监测心率、心律、血压，可随时调整剂量用药期间监测心率、心律、血压，可随时调整
48、剂量室性心律失常，只要及时发现，给予利多卡因、胺碘酮及时治疗室性心律失常，只要及时发现，给予利多卡因、胺碘酮及时治疗（不需预防应用）（不需预防应用）房扑或房颤患者，在应用米力农之前应先用洋地黄房扑或房颤患者，在应用米力农之前应先用洋地黄因本药有较强的血管扩张作用，因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量严重低血压和血容量不足者减量使用使用因其肾脏排泄因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间剂量或调整时间.第57页/共62页可能出现的不良反应1.1.极少数出现低血压极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应大
49、剂量后的扩血管效应)2.2.心律失常（窦速，室早）的发生率极低心律失常（窦速，室早）的发生率极低3.3.罕见的血小板减少罕见的血小板减少4.4.个别肝功轻度异常个别肝功轻度异常5.5.少数出现头痛，头晕等少数出现头痛，头晕等(推注速度相关推注速度相关)第58页/共62页药物相互作用药物相互作用合并用强利尿剂（托拉塞米）时，应注意纠正血容量不足与电解合并用强利尿剂（托拉塞米）时，应注意纠正血容量不足与电解质平衡；质平衡；不能与呋塞米在同一注射器中使用，可能会相互作用生不能与呋塞米在同一注射器中使用，可能会相互作用生成沉淀物成沉淀物与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用，临床未见不良相互影与常用强心
50、药，利尿药，血管扩张药合用，临床未见不良相互影响响与洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺、氨茶碱、去甲肾上腺素、硝酸与洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺、氨茶碱、去甲肾上腺素、硝酸酯类合用有协同作用酯类合用有协同作用与与 受体阻滞剂受体阻滞剂,可达龙等合用可达龙等合用,血流动力学效应不减弱血流动力学效应不减弱,同时可对同时可对抗其负性肌力作用抗其负性肌力作用第59页/共62页鲁南力康临床优势小结鲁南力康临床优势小结短期快速改善血液动力学的最佳用药短期快速改善血液动力学的最佳用药急性心衰或慢性心衰急性发作期首选药物急性心衰或慢性心衰急性发作期首选药物右心功能不全首选（强心右心功能不全首选（强心+扩张血管）扩张血管
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