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1、中文名称：先导化合物 Lead Compou nd学科分类：医学工程定义1:指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有 某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变 结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新 药品种。定义2:有独特结构且具有一定生物活性的化合物。注释通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别 先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量 紧密结合物被识别。这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选 来决定它们是否适合于先
2、导药物优化。一旦掌握了很多先导物，接下来就 进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物 的临床前的试验。简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性 的化学物质。先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒 性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进 行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合 物的优化。先导化合物发现的方法和途径一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。 植物来源，如解痉药
3、阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中 分离提取的生物碱。 微生物来源，如青霉素 动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。 海洋药物来源，如 Eleutherobin 是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑 制细胞微管蛋白聚合作用。二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂 和H2受体拮抗剂。三、通过随机机遇发现先导化合物女口青霉素、 单_受体阻断剂四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺 阿司咪唑五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物六、从药物合成的中间体发
4、现先导化合物。prodrug前药是指一些在体外 活性较小或者无活性的 化合物，在体内经过 酶的 催化或者非酶作用，释放出 活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常 常指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。即前体药物。指用化学方法合成原有药物的衍生物，这种衍生物在机体内能转化成原来药物而发挥作用。因此，前体药物又可称为生物可逆性 衍生物。前药的分类：一类是载体前体药物（carrier-prodrug，简称载体前药）；另一类是生物前体药物（bioprecursors ）。生物前体药物大部分不是人为修饰的， 而是在研究作用机制时，发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产
5、生活性 物质。如非甾体抗炎类药物舒林酸（sulindac ）就是典型的生物前体药， 舒林酸本身没有活性，在体内还原酶的作用下由亚砜转为硫化物形式产生抗炎活性。前药应具备以下三个条件：（1 ）根据具有 生物活性 的药物分子性质, 按治疗需要进行化学改造；（2）进入机体后，不论是否需要酶的作用，要保证恢复原来的药物分子；（3）本身不显示生物活性。前药的特征：原药分子的载体的联结一般是共价键；前药应无活性或低于原药的活 性；前药的合成简单易行，且载体分子价廉易得；原药与载体的联结在体 内经酶反应或酶促反应可以裂解；前药在体内产生原药事快速动力学过程。前药的作用：利用前药原理修饰先导化合物，不能增加其
6、活性。但前药设计可以改 变药物的物理化学性质，或提高药物对靶部位作用的选择性；改善药物在 体内的吸收，分布，转运与代谢等药代动力学过程，或延长作用时间，或 提高生物利用度；改善药物的理化性质和消除不良气味；降低药物的毒副 作用；提高作用部位的特异性，有利于药物与受体或酶的相互作用；延长 作用时间；发挥药物的配伍作用。前药的制备方法：羧酸类化合物，醇类化合物或酚类化合物形成酯；胺类化合物形 成酰胺等等。药物靶点 是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、 离子通道、核酸等生物大分子。现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶一分 子药靶。药物靶点是指药物在体内的作用结合
7、位点，包括基因位点、受体、 酶、离子通道、核酸等生物大分子。选择确定新颖的有效药靶是新药开发 的首要任务。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个，其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体(GPCR靶点占绝大多数，另还有酶、抗菌、抗病 毒、抗寄生虫药的作用靶点。合理化药物设计(ratio nal drug desig n)可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在 的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药 物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。药物靶点涉及的代谢通路。一、写出下面药物的作用靶点及主要用途：哌替啶、马来酸氯苯那敏、氯沙坦、雷尼替丁、普萘洛尔
8、、奥美拉唑、二、简答题：1、何为半合成青霉素？并举例说明耐酸、耐酶、广错青霉素的结构特点?2、为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强？而且选择性好？3、从物质代谢的角度分析以下疾病产生的主要原因治疗方法。(1) 痛风(2) 糖尿病算了帮学弟学妹一个小忙哌替啶：阿片受体，就是杜冷丁嘛，中枢镇痛氯苯那敏：组胺受体，抗过敏氯沙坦：肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降压药雷尼替丁：组胺受体，胃溃疡普萘洛尔：肾上腺素受体，降压药奥美拉唑：质子泵，胃溃疡半合成就是以青霉素为基础进行结构改造的天然青霉素 G的侧链可获得耐酸、 耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于 G-菌等等一系列不同品种的半合成 青霉素。质子泵抑制剂，PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续 时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起 效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙 酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。痛风：尿酸代谢异常，尿酸沉积在末端关节导致关节疼痛。糖尿病：胰岛B细胞器质性或功能性障碍导致体内胰岛素分泌不足或降糖能力降 低。