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1、IV型超敏反应(1)一、概念细胞介导的免疫反应有不同的类型。与上述的由特异性抗体介导的三种类型的 超敏反应不同，IV型或迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity,DTH ) 是由特异性致敏效应T细胞介导的细胞免疫应答的一种类型。在豚鼠、大鼠和小鼠 中，对绝大多数蛋白质抗原的DT应应均可经CD4+TB胞被动转移。但最近证明，CD 8+T细胞也可被动转移DTK反应。如抗病毒的DT应应主要是由CD8+T田胞介导的。 而对注射入体内的蛋白质或细胞外的抗原主要由 CD4+TJ胞所介导。DT应应中的最 终效应细胞是活化的单个核吞噬细胞。该型反应均在接触抗原24小时反应出现
2、反应，故称为迟发型超敏反应。在对胞 内寄生菌如分枝杆菌、单核细胞增多性李斯德氏菌、病毒、真菌感染的许多变态反 应中；对某些简单化学物质的接触性皮炎中以及对移植组织器官的排斥反应中均可 见DT应应。典型的皮肤DTK应1 . Jones-Mote反应是一种以可溶性抗原单独注射或抗原加福氏不完全佐剂免 疫动物后所出现的皮肤DT应应。24小时反应达到高峰，红月中明显，但硬结持续时 间较短，皮肤的反应消退较早。其组织学改变的主要特征是皮损中有大量嗜碱性粒 细胞浸润，故现亦称此反应为皮肤嗜碱性粒细胞超敏反应( cutaneous basophil h ypersensit ivrity,CBH )。不过致
3、敏T细胞仍是引起CBH勺主要细胞，因注射抗T细 胞血清后CB敬抑制，提示嗜碱性细胞的大量浸润可能是一种较早出现的继发反应 的表现。2 .结核菌素反应临床上具有诊断意义的结核菌素试验是 DTH勺原型。在被试 者前臂皮内注射结核素(结核杆菌菌体脂蛋白)或分枝结核杆菌的纯化蛋白衍生物(purified protein derivative,PPD )后，如被检者曾有结核感染史但已痊愈或 接种过介苗，则在注射后约4小时，中性粒细胞聚集在注射部位后毛细静脉周围， 随继中性粒细胞的浸润迅速消退。约12小时，注射部位小静脉周围代之以T细胞和 单核细胞浸润(各约占50%。这些小静脉的内皮细胞月中胀，细胞器生物
4、合成增加， 血浆大分子外漏，纤维蛋白原从血管进入周围组织中后变成纤维蛋白。由于注射部 位血管外组织间隙内纤维蛋白原从血管进入周围组织中后变成纤维蛋白。由于注射 部位血管外组织间隙内纤维蛋白的沉积和 T细胞及单核细胞的聚集而引起组织红月中 和硬结。硬结为DTKE应的最主要特征，注射后约18小时出现。2448小时达高峰, 之后红月中和硬结自行消退。对常见抗原如念球菌抗原DT应应阴Tt提示T细胞功能缺陷，因而患者对正常情 况下能抵抗的微生物如分枝结核杆菌和真菌极易感。如抗原在组织中持续存在，则 结核菌素反应可进展演变成肉芽月中反应。3 .肉芽月中肉芽月中样超敏反应是临床上最重要的迟发型超敏反应。是由
5、于致病 因子（通常为微生物如分枝结核杆菌等）持续存在于M小内而又有能被消除灭活，而引起的一种特征性炎症反应。偶尔抗原抗体复合物或非免疫性物质如滑石粉等也 可引起肉芽月中。肉芽月中一般需2周才出现反应，4周时反应达到高峰。在DT应应晚 期，活化M6的细胞浆和细胞器均增加。参与肉芽月中的活化 M6的组织形态学类似皮 肤上皮细胞，故称上皮样巨噬细胞，有时数个活化 Md融合成有多个核的巨大细胞。 若这些细胞在抗原如分枝杆菌四周融合包绕，则出现明显可触及的炎症性结节，此 即肉芽月中。如将可溶性蛋白质抗原吸附在乳胶颗粒上，则因乳胶颗粒不能消化在组 织中长期存在而引起实验性肉芽月中。二、组织损伤机制上已提到
6、，血沮抗体不能从一致敏的个体将 DT应应转移给一正常个体。DTH勺 转移需要淋巴样细胞，特别是T细胞。在人类，活的外周白细胞以及从它们提取的 低分子量的转移因子均已使DT电移成功。转移因子可能含有多能刺激已致敏 T细胞 介导DTH勺物质。急性DT国细胞介导免疫的一种形式。在反应中，CD4+T3胞识别可溶性蛋白质抗原，CD8+T53胞识别细胞内微生物抗原，它们通过分泌细胞因子对抗原进行应答。 其中TNF敷活后毛细静脉的血管内皮细胞，血管内皮细胞将中性粒细胞，继之将淋 巴细胞和单核细胞募集到组织中。INF- 丫则能使聚集的单核细胞分化成 Mo而将 抗原清除。但如抗原持续存在，则 M6处于慢性活化状
7、态，并分泌更多细胞因子和 生长因子，最后损伤组织被纤维组织所代替。在 DT印期，炎症浸润细胞中富集具 有活化细胞表型特征（如IL-2受体P558达增加）的CD4+TB胞和?S化的M（|）。而DTH 晚期，上皮样Md和巨细胞与纤维母细胞和新血管数目均有增加。DT应应包括三个连续的过程，它们是：1 .识别相（cognitive phase ） CD4+TB某些CD8+TB胞识别存在于抗原呈递 细胞（APC表面上的外来蛋白质抗原。在皮肤DTHK将抗原呈递给CD4+T田胞并启动DT应应的AP3能有三类：第一 是存在于上皮中的特定的APCS咔B格罕细胞。它们能将抗原运输到引流淋巴结并在 此与抗原特异性T
8、细胞接触，活化的T细胞在数目和跨越内皮屏障的能力方面均有增 加。第二是皮肤中的M6和单核细胞，它们一旦离开血液循环并进入 DT应应部位的 血管外组织中就分化成DTH勺最终效应细胞即活化的巨噬细胞。单核细胞分化成效 应细胞称为巨噬细胞活化。活化过程是新的基因或原有基因转录增加的结果，表现 为各种基因表达产物量的增加。活化的 M小能完成诸如杀灭被吞细胞菌等静止单核 细胞所不能完成的功能。可溶性细胞因子特别是IFN- 丫和脂多糖等细菌产物均能引 起基因转录和Md活化。活化的Md能过分泌炎症介质引起局部炎症反应，清除微生 物抗原，使DTH肖退。最后一类APCST能是后毛细静脉内皮细胞。抗原进入局部的
9、小静脉内皮细胞在DTHH勺作用除作为APCS动T细胞活化外，还能调节白细胞的浸 润，因此它在炎症反应中具有重要作用。人、狒狒和狗的小静脉内皮细胞表达与呈 递抗原有关的MHC类分子。在豚鼠诱导内皮细胞表达 MHC分子是DTFfi应中最早的表现之一。而由CD8+TB胞介导的对病毒抗原的DTH勺反应中，内皮细胞呈递抗原 与MHC类分子密切相关。但需指出，上述 APC s中没有一类AP(tg单独在所有种属、 所有组织启动各种抗原的DT应应。2 .激活相(activation phase )为T细胞分泌细胞因子和增殖相。一旦 T细胞 被APC激活，就能通过分泌细胞因子而介导 DTH下面3个细胞因子对炎症
10、反应的发 生最为重要：(1) IL-2 : IL-2能引起抗原活化T细胞的自泌性增殖。IL-2还能放大CD4+TB 胞合成的 IL-2、IFN-丫、TFFf口淋巴素(lymphotoxin,LT )。(2) IFN- 丫 ： IFN- 丫能作用于内皮细胞和M(|)等APCs增加MHC类分子表达, 提高将抗原呈递给局部CD4+TB胞的效率，这也是诱导DTH勺一个重要放大机制。IF N-t能增强炎症处浸润单核细胞消灭抗原的能力。IFN- T产仅是最强的激活Md的 细胞因子，也是DT神最重要的细胞因子。(3) TNffPLT:它们能放大小静脉内皮细胞结合和活化白细胞的能力，从而导 致炎症反应。3.效
11、应相(effector phase )在DTHK 效应相可分成炎症和消退两步。炎 症指的是血管内皮细胞被细胞因子激活，血管中的白细胞聚集于抗原进入的局部组 织中。消退是由于外来抗原被细胞因子活化的 M6所消除。三、常见的IV型超敏反应性疾病(一)接触性皮炎接触性皮炎是一种由T细胞介导的对环境中抗原的湿疹样皮肤病。引起本病的 抗原主要是天然的或合成的有机化合物和金属，如锲、染料、磺胺等药物和有毒植 物等，但以毒葛和柳叶毒葛最常见。在美国 50版触性皮炎由这两种抗原引起。外 来半抗原物质可能与郎格罕细胞表面分子结合形成新抗原、富含MHCb子的郎格罕细胞将抗原加工处理并呈递给 T细胞。病理特征为小静
12、脉周围有淋巴细胞浸润包绕， 上皮细胞有水疱和坏死，有嗜碱和嗜酸性粒细胞，间隙纤维蛋白沉积，皮肤和上皮 水月中。急性皮损表现为红月中和水疱，重症者可有剥脱性炎，慢性表现为丘疹和鳞屑。(二)移植排斥反应B细胞和T细胞均参与移植排斥反应，但迟发型超敏反应的一个显著临床表现 是移植排斥反应。在典型同种异体间的移植排斥反应中，受者的免疫系统首先被供 体的组织抗原所致敏。克隆增殖后，T细胞到达靶器官、识别移植的异体抗原，启 动一系列变化，导致淋巴细胞和单个核细胞局部浸润等炎症反应甚至移植器官的坏 死。(三)与自身免疫病的关系引起自身免疫的主要机制有多克隆淋巴细胞的刺激，与自身抗原部分交叉反应 性外来抗原的侵入以及免疫调节的异常。大多自身免疫的确切发病机制仍不明。很 多器官特异性自身免疫病认为是由自身反应性 T细胞引起的。有些胰岛素依赖性糖 尿病