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1、CV-0611-BE-34倍他乐克Q & A目 录1 .既然倍他乐克已经有了平片，阿斯利康公司为什么还要开发倍他乐克缓释剂型2 .请介绍一下倍他乐克缓释片 （ZOK两药物释放机理。3 .为什么倍他乐克缓释片的活性成分用琥珀酸美托洛尔而不是原来平片中的酒石酸美 托洛尔4 .倍他乐克缓释片的适应症很多，所有的适应症的处方剂量都相同吗对于不同的适应 症如高血压，心绞痛，慢性心力衰竭倍他乐克缓释片具体的处方剂量分别应该是怎 样的5 .我有很多病人正在服用倍他乐克平片，比索洛尔或是卡维地洛，使用的剂量有大有 小。如果希望改用缓释片应如何转换呢6 .倍他乐克缓释片对于治疗高血压，具体疗效如何7 .
2、倍他乐克是否不能治疗心血管疾病伴糖尿病或高血脂的病人吗8 .倍他乐克与同类产品相比有哪些不同之处9 .卡维地洛有很多临床研究结果问世，好像确立了其治疗慢性心衰和高血压的地位， 是否其疗效要比倍他乐克好10 .康可/博苏（比索洛尔）的血管选择性比倍他乐克高，是否说明其疗效更好11 . MSD公司推广的LIFE试验说明受体阻滞剂治疗高血压的疗效是不佳的12 .哥白尼（COPERNICUS究证明卡维地洛是唯一能治疗重度心衰的受体阻滞剂13 . COMET试验证实慢性心衰患者应用卡维地洛比美托洛尔更能改善生存14 . ASCOT中证实了抗高血压新药如钙拮抗剂的疗效显著优于老药如受体阻滞剂吗15 . G
3、EMINI试验证实在高血压合并糖尿病患者中，卡维地洛对糖代谢的影响优于美托 洛尔16 .英国最新高血压指南不推荐3受体阻滞剂作为初始治疗的一线用药有没有依据17 .阿替洛尔心血管保护作用较差，美托洛尔是否也一样18 .倍他乐克（美托洛尔）最适合哪些高血压患者19 .正在使用倍他乐克的高血压患者可以停药吗倍他乐克Q & Ai）既然倍他乐克已经有了平片，阿斯利康公司为什么还要开发倍他乐克缓释剂型答：首先，美托洛尔自1975年问世以来，其在心血管疾病治疗中的作用得到了广泛的证实，不仅能有效降压、缓解心绞痛，而且研究还证实具有良好的心血管保护作用。其次，普通平片在给药后会产生明显的峰值和谷值血
4、药浓度，而美托洛尔对i受体的阻滞在400nmol/L时会达到平台，更高的血药浓度不仅无法增加i的阻滞作用，反而会导致2受体的阻滞，产生过多的不良反应；过低的血药浓度无法产生有效的i受体阻滞。因此，理想的i受体阻滞剂应该具有 24小时平稳有效的血药浓度以获得有效的i阻滞作用，达到最佳的心血管保护作用，并且每日服用I次可以提高患者的依从性，基于上述目的，阿斯利康开发了新型的倍他乐克缓释剂型。2）请介绍一下倍他乐克缓释片（ZOK）的药物释放机理。答：倍他乐克缓释片采用的是阿斯利康专利的多单位微囊缓释系统（Multiple-Unit PelletSystem）,每片缓释片含有约数百至数千个微囊。每个微
5、囊均为独立的释药单位，其核心为活性药物琥珀酸美托洛尔，外包被乙基纤维素聚合物薄膜，控制药物几乎以恒速释放达20个小时,考虑到美托洛尔的半衰期为3-4小时，因而能够保持24小时稳定的血药浓度。并且研究显示，倍他乐克缓释片活性药物的释放特性在生理pH值范围内无改变，在进食或空腹情况下的血药浓度曲线相似，说明药物的释放独立于pH值和食物等生理过程。3）为什么倍他乐克缓释片的活性成分用琥珀酸美托洛尔而不是原来平片中的酒石酸美托洛尔答：药物以接近恒速释放受到多种因素的影响，其中核心药物的溶解度为重要因素之一，酒石酸美托洛尔的溶解度高 （在水中700mg/ml）,无法保证持续的药物释放，因此选用了溶解度较
6、低的琥珀酸美托洛尔，其溶解度约为200mg/ml ,研究显示琥珀酸美托洛尔能够从聚合物薄膜近恒速释放达20小时，从而维持 24小时稳定血药浓度。4）倍他乐克缓释片的适应症很多，所有的适应症的处方剂量都相同吗对于不同的适应症如高血压，心绞痛，慢性心力衰竭倍他乐克缓释片具体的处方剂量分别应该是怎样的答：缓释片有着良好的降压疗效。有研究显示，治疗8周后服药患者的舒张压达标率高达97%,而在同一项研究当中服用比索洛尔10毫克每天一次的病人，经过8周的治疗后舒张压达标率仅为57%o对于原发性的高血压患者，推荐初始治疗使用缓释片毫克至95毫克每天一次。若血压仍未达标可联合其它的降压药物，最好是利尿剂和二氢
7、口比咤类的钙拮抗剂或者增加剂量。在一项51名心绞痛患者参加的研究中，经过4周倍他乐克缓释片 95毫克，每天一次的治疗，服药患者心绞痛的发作次数明显减少。对于心绞痛患者推荐的缓释片处方剂量为95 190毫克/天。需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。对于慢性心力衰竭患者，缓释片的滴定方案与平片类似：对 NYHA分级II级的心衰患者推荐 的起始剂量为毫克每天一次，NYHA II IV级的心衰缓者可以是用毫克每天一次的初始剂量。每两周将剂量翻倍，直至调整到目标剂量190毫克每天一次或最大可耐受剂量。5）我有很多病人正在服用倍他乐克平片，比索洛尔或是卡维地洛，使用的剂量有大有小。如 果希望改用缓释片应如
8、何转换呢答：鉴于缓释片和平片在等剂量下有着相似的药效曲线下面积，所以，现有使用倍他乐克平片希望改用缓释片的病人，建议遵循1 : 1的足剂量转换原则。例如：平片50 mg 一天二次转换为缓释片95 mg 一天一次，平片 100mg 一天二次转换为缓释片190mg 一天一次。服用其他B受体阻滞剂的患者可以按照等效日剂量进行转换，如比索洛尔10mg 一天一次转换为倍他乐克缓释片 95mg 一天一次，卡维地洛 25mg 一天二次转换为倍他乐克缓释片190mg 天一次。6）倍他乐克缓释片对于治疗高血压，具体疗效如何答：由高血压联盟研究所组织，刘力生教授牵头全国14家医院进行的一项最新倍他乐克缓释片治疗轻
9、中度高血压患者的多中心、开放、单组四期临床研究结果显示，倍他乐克缓释片天单药 治疗4周和8周的达标率即血压 <140/90mmHg的患者比率分别为 麻口 69%,并且患者安全耐 受。因此，倍他乐克缓释片可以安全有效地用于原发性高血压患者的初始治疗中。7）倍他乐克是否不能治疗心血管疾病伴糖尿病或高血脂的病人吗答：人体内主要是2受体调节血糖和血脂代谢，倍他乐克作用于 1受体，对 2受体作用甚小，故可以用于伴糖尿病或高血脂的病人，而非选择性的受体阻滞剂则不能使用。UKPDS研究和其他一些大规模的汇总分析已证明，选择性1受体阻滞剂可为高危病人带来更多的益处。有二级预防研究的强烈证据表明糖尿病患者
10、比没有糖尿病的患者对受体阻滞剂会产生更强的效果。原因可能是糖尿病本身会增加交感张力（Sawicki PT. J Intern Med. 2001;250:11-17,这是一篇从机制上和临床上表明受体阻滞剂长期益处的优秀综述）。8）倍他乐克与同类产品相比有哪些不同之处9）卡维地洛有很多临床研究结果问世，好像确立了其治疗慢性心衰和高血压的地位，是否其疗效要比倍他乐克好答：没有任何循证医学的证据和各国的治疗指南说明治疗慢性心衰时非选择性的受体阻滞剂，如卡维地洛要比1受体选择性的倍他乐克要好。在慢性心衰患者中，交感神经过度激活对心脏的毒性作用主要通过B1受体介导，B 1阻滞是B受体阻滞剂的主要治疗效应
11、。0 2受体激活对心脏的作用，实验结果非常不一致，有研究显示其激活可以对心肌细胞凋亡起保护作用，缓解心月A病，因此阻滞02受体可能不利。0d受体阻滞的作用证据更为不足，Vi-HeFTI试验中，a受体阻滞剂治疗心衰的死亡率与安慰剂相似。迄今为止，抗氧化剂治疗的临床试验都是失败的，HOPE试验中，抗氧化剂 VitE的结果与安慰剂相似。因此无大型临床证据说明阻滞ai和抗氧化作用时心衰有利。卡维地洛缺少治疗冠心病循证医学证据，无心绞痛的治疗适应症；卡维地洛价格是倍他乐克平片的510倍，同时价格也高于倍他乐克缓释片；服用卡维地洛需要一天二次，不如倍他乐克缓释片一天一次方便10）康可/博苏（比索洛尔）的血
12、管选择性比倍他乐克高，是否说明其疗效更好答：比索洛尔的1、2的血管选择性是 120:1,倍他乐克的血管选择性是75:1,均是高度选择的阻滞作用，在临床疗效上无区别，除此外两者无任何区别；受体分布广泛，有多种亚型，不同 受体阻滞剂的疗效需由临床试验验证；总的来说，比索洛尔循证医学的证据远少于倍他乐克；虽然康可是一天一次，但日花费高于倍他乐克。而2005年上市的倍他乐克缓释片血药浓度更为平稳。一项研究比较了倍他乐克缓释片与比索洛尔的药代动力学，12名健康志愿者在空腹 12小时后次日早晨服用单剂量倍他乐克缓释片100mg或比索洛尔10mg。结果显示，倍他乐克缓释片与比索洛尔相比，药物吸收速率明显降低
13、，24小时的血药浓度更为平稳，避免了峰谷血药浓度的波动。德国完成的一项比较比索洛尔10mg/天和倍他乐克缓释片100mg/天的随机、双盲、双模拟试验证实，倍他乐克缓释片组给药后24小时的收缩压和舒张压下降显著优于比索洛尔组，无论是 4周还是8周。结果还发现倍他乐克缓释片 100mg/天治疗高血压患者的舒张压达标率更高。倍他乐克缓释片100mg/天治疗组的降压达标率达到97%,而比索洛尔10mg/天为57%。11） MSD公司推广的LIFE试验说明受体阻滞剂治疗高血压的疗效是不佳的答：LIFE研究是将科素亚和阿替洛尔在老年高血压病人中进行的疗效对照。水溶性的阿替洛尔早有证据说明在减少高血压病人的
14、心血管事件和死亡率方面疗效是不佳的。而脂溶性的倍他乐克则有MAPHY研究证明可以减少高血压病人的心血管事件和死亡率。所以 LIFE研究的结论不 能扩展到倍他乐克。LIFE研究中科素亚主要降低了中风的发生率，其他指标没有改善，而减少中风不是受体阻滞剂的强项，受体阻滞剂的强项是减少心肌梗死等冠心病的猝死。各国高血压治疗指南目前均将受体阻滞剂列为第一线药物。12）哥白尼（COPERNICU颤究证明卡维地洛是唯一能治疗重度心衰的受体阻滞剂答：事实上，哥白尼研究说明达利全可治疗重度心衰，但在MERIT-HF研究中对795例重度心衰患者的亚组分析证明倍他乐克也可降低死亡相对危险39%,而且撤药率比安慰剂显
15、著降低，更安全耐受。13） COMET试验证实慢性心衰患者应用卡维地洛比美托洛尔更能改善生存答：COMMET试验得出这一有利于卡维地洛的结果并不令人吃惊，与其设计的偏向密切相关：美托洛尔的剂量选择不恰当：COMET试验中，卡维地洛的剂量50mg/天与COPERNICUSUS卡维地洛试验的剂量都是一致的；而美托洛尔的剂量100mg/天，不但小于 MERIT-HF琥珀酸美托洛尔缓释片 200mg）和MDC（酒石酸美托洛尔平片 150mg/天）中的目标剂量，甚至 还小于平均剂量。1受体阻滞程度不同：心率是临床上判断1受体阻滞的指标。在 COMET中，卡维地洛降低心率次/分，与应用相同剂量的US卡维地
16、洛试验的结果非常一致。而酒石酸美托洛尔100mg/天（平均剂量85mg/天）仅仅使心率降低次/分，而MDC试验为15次/分和MERIT-HF 为14次/分。因此在COMET中，美托洛尔与卡维地洛并没有达到同等有效的1阻滞程度。14） ASCOT中证实了抗高血压新药如钙拮抗剂的疗效显著优于老药如受体阻滞剂吗答：事实上，在该项研究中虽然氨氯地平组的大多数二级终点事件、特别是总死亡率较阿替洛 尔组显著降低，但两个治疗组的主要终点事件发生率没有显著差异，ASCOT-BPLA式验的结果可视为中性；此试验只是两种治疗方案的疗效比较，并不是药物与药物之间的比较。两组的血压降低程度不同、某些生化指标也存在差异
17、，这也是造成终点事件差异的原因之一。 所比较的药物选择不当，已证实阿替洛尔缺乏心脏保护效益。因此认为B受体阻滞剂治疗高血压是无效、B受体阻滞剂不能作为一线降压药物的观点是不够 公正客观的15） GEMINI试验证实在高血压合并糖尿病患者中，卡维地洛对糖代谢的影响优于美托洛尔答：需要指出的是B受体阻滞剂的B1选择性是相对的，在用药剂量达到一定程度后将达到效应平台，此时继续增加剂量反而会增强对B2受体的阻滞作用，从而对糖代谢等产生不利影响。美托洛尔用于高血压的推荐剂量通常100-200mg/天，卡维地洛 25-50mg/天。而GEMINI试验中卡维地洛的目标剂量为25mg 一天二次，实际日平均剂量
18、为一天二次，美托洛尔则为200mg 一天二次，实际日平均剂量为128mg 一天二次。美托洛尔用量过大的直接证据是，与卡维地洛组相比，美托洛尔组平均心率多降低次 /分（P<,心动过缓发生率显著增高 %t%, P=o美托洛 尔的剂量明显偏高，得出这样的结果也就不足为奇了。16）英国最新高血压指南不推荐0受体阻滞剂作为初始治疗的一线用药的依据是什么答：最近一项对不同类别降压药物的临床试验荟萃分析发现，使用B受体阻滞剂治疗的高血压患者同使用其他类药物治疗的高血压患者相比脑卒中发生增加16%。一年前发表的 ASCOT研究显示以氨氯地平为基础治疗的高血压患者总体死亡率显著低于以阿替洛尔为基础治疗的患
19、者。尽管荟萃分析以及 ASCOT应用的0受体阻滞剂主要为阿替洛尔，但英国高血压指南编写组认为 由于排除阿替洛尔后其他B受体阻滞剂的证据少，因此不推荐其作为高血压初始治疗的一线用 药。17）阿替洛尔心血管保护作用较差，美托洛尔是否也一样答：许多研究均提示，阿替洛尔虽然能够有效降压，但不能减少高血压患者的主要心血管事件。例如MRC老年研究显示，阿替洛尔的降压疗效与利尿剂相似，但主要心血管事件却与安慰剂无差异。尽管如此，许多临床试验如ASCOT LIFE研究仍然采用阿替洛尔作为对照药物，所得出的结果很难具有说服力。从药理学角度，阿替洛尔属于水溶性B受体阻滞剂，而美托洛尔 属于脂溶性B受体阻滞剂，因而
20、能够迅速通过血脑屏障，同时阻断心脏和中枢的B受体，有效 降低交感神经系统兴奋性，临床研究业已证实，美托洛尔具有确切的心脏保护作用，对高血 压、心梗后、慢性心力衰竭的患者有着显著的降低猝死发生风险的作用。因此，阿替洛尔缺乏 心脏保护作用并不能简单归为“类效应”，推及所有的B受体阻滞剂中。18）倍他乐克（美托洛尔）最适合哪些高血压患者 答：欧洲心脏病学会B受体阻滞剂工作组的共识文件指出，对于既往有心肌梗死、缺血性心脏 病、心律失常或心力衰竭、无症状的左室功能不全、糖尿病或冠心病高危的高血压患者，单独或联合使用B受体阻滞剂是首选的治疗方法（I类推荐，证据水平 A级）。在英国最新的高血压指南也指出：B
21、受体阻滞剂仍为年轻患者，特别是对ACEI和ARB不耐受或禁忌的患者、计划怀孕和妊娠的妇女、高交感神经活性、以及合并心绞痛、有心梗史的高血压患者的重要治疗药物。美托洛尔同样也是有效安全的联合治疗药物。在我国，高血压患者的血压控制率非常低，仅为,而缺血性心脏病是最常见的高血压靶器官损伤形式。高血压患者常常需要2种以上药物联合治疗以有效控制血压，并且能有效降低不良反应的发生。B受体阻滞剂是治疗缺血性心脏病的首选用药，临床证据如HOT研究等也早已经证实美托洛尔为联合降压治疗的重要药物之,o19）正在使用倍他乐克的高血压患者可以停药吗答：许多正在服用B受体阻滞剂的患者可能患有冠心病或者隐匿性冠心病，因此切不可随意停药。突然停药，特别是由高剂量突然停药可能会导致反跳性心绞痛和引发心肌梗死。英国高血压指南也指出对于正在使用含有B受体阻滞剂的降压药物血压控制良好的患者应考虑到长期的治疗策略，没有绝对换用其他药物的需要。