《乙酰水杨酸的制备及思考题之欧阳历创编.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乙酰水杨酸的制备及思考题之欧阳历创编.doc（11页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、实验72阿斯匹林的制备时间：2021.02.09创作人：欧阳历二、实验目的：1. 了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。2. 通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、 提纯等方法。3. 巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操 作。二、实验原理水杨酸分子中含疑基（0H）、竣基（e00H）,具有双 官能团。本实验采用以强酸为硫酸为催化剂，以乙酊为乙 酰化试剂，与水杨酸的酚疑基发生酰化作用形成酯。反应 如下：M二138.12 M二102.09M二180.15引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰 氯、乙肝、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较快的乙 軒作酰化剂。副反应有:-
2、00H-0HHo+H+/-COCH COOH0zQ酰水杨酰水杨酸丿制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质O本实验用FeCh检查产品的纯度，此外还可采用测定熔点的方法检测纯度。杂质中有未反应完酚疑基，遇FeCh呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的FeCh,无颜色变化,则认为纯度基本达到要求。利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。三、实验试剂水杨酸 2.00g（0.015mol）,乙酸Sf 5mL（0.053mol）,饱和 NaHCOgq）, 4mol/L盐酸，浓流酸，冰块，95%乙醇，蒸镭 水，l%FeCh o四、实验仪器150mL锥形瓶，5mL吸量管（干燥，
3、附洗耳球），lOOmL、 250mL> 500mL烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻 棒，布氏漏斗，表面皿，药匙，50mL量筒，烘箱。五、实验步骤及注意事项实验步骤实验注意事项、实验改进一.乙酰水杨酸制备（1）称取水杨酸1. 98g于锥形瓶（150mL）:在通风条件下用吸量 管取乙酸ST5mL,加入锥形瓶，滴 入5滴浓流酸，摇动使固体全部 溶解，盖上带玻璃管的胶塞，任 事先预热的水浴中加热约10 15min121（1）若用3mL可减少副反应发生，易于晶体析出，提 髙产率。n（水杨酸）：n（乙酸酹）=1:23较为合适。浓硫酸作用在于破坏水杨酸分子内氢键，降低反 应温度（150°
4、;C-160r）到85°C90°C发生，避免髙 温副反应发生，提髙产品纯度.产率。浓硫酸用量要控制（V<0.2mL） o附乙酰水杨酸分解温度：126C-135C水浴装置：500mL烧杯中加100mL水杨酸与乙酹混合后没有及时加硫酸并加热，会发生水、沸石，用温度计控制85090°Co（2）取出锥形瓶，将液体转移至 250mL烧杯并冷却至室温（可能会 没有晶析出）o加入50mL水，同时剧烈搅拌；冰较多副反应。（2）该步搅拌要激烈，否则会析出块状物体，影响后 续实验。（3）准备干燥、干净的抽滤瓶，用母液洗烧杯二至三 次，尽虽将固体都转移至漏斗。水中冷却lOmin,
5、晶体完全析出。（3）抽滤。冷水洗涤几次，尽量 抽干，固体转移至表面皿，风干°二.乙酰水杨酸提纯（1）粗产品置于lOOmL烧杯中缓 慢加入饱和NaHCO,溶液，产生大 量气体，固体大部分溶解。共加 入约5mL饱和NaHCO3 （aq）搅拌至 无气体产生。（2）用干净的抽滤瓶抽滤，用5- 10mL水洗（可先转移溶液，后 洗）o将滤液和洗涤液合并并转 移至lOOmL烧杯中，缓缓加入 15mL 4mol几的盐酸*边加边搅 拌，有大量气泡产生。（3）用冰水冷却lOmin后抽滤， 2-3mL冷水洗涤几次，抽干。干 燥。称量。（4）产品纯度检验：取几粒结 晶，加5mL水，滴加l%FeCL溶（1）饱
6、和NaHCOc溶液溶解乙酰水杨酸，不溶解水杨酸 聚合物，以此提纯乙酰水杨酸。（2）加入盐酸要滴加，加入过快会导致析出过大的晶 粒影响干燥©（3）干燥步骤未取得较好方法，烘箱中80°Clh以上 会烧焦，本次用55min0产品秤量：1. 57g,理论：2. 58go产率60. 85%（4）为增加水杨酸和乙酰水杨酸在水中溶解度，可加 入乙醇少许。液。检验纯度。注释1、参考数据:名称分子量m.p或 b.p./、水杨酸13815环、易/醋酊102.091勺35(1)、易)H溶乙酰水杨酸180.172351溶、热溶2、注意事项1）、实验在通风橱中进彳亍因为空酸肝具有强烈刺激性， 并注意
7、不要粘在皮肤上。、仪器要全部干燥，药品也要豁经干燥处理。、醋酹要使用新蒸镭的，收集09-140°C的馆分。长时 间放置的乙酸酹遇空、要按照书上的顺用2）3）二的水此容易分解成乙加样沖则，女課先帆懈酸稱硫酸，水杨酸就会被氧花。、水杨酸和乙酸肝最、本实验中要注意控制好温度（85-90°C）,否则温度过 高将增加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰 水杨酸、乙酰水杨酸肝等。、将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体4)5）6）OHOH颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。3、思考1、反应容器为什么要干燥无水?以防止乙酸肝水解转化成乙酸2、为什么用乙酸If而不用乙酸？电子云不可以
8、。由于酚存在共辘体系，氧原子上的向苯环移动，使疑基氧上的电子云密度 降低，导致酚疑 基亲核能力较弱，进攻乙酸拨基碳的能力较弱，所以反 应很难发生。3、加入浓硫酸的目的是什么？浓硫酸作为催化剂。水杨酸形成分子内氢键，TH阻碍酚疑基酰化作用。水杨酸与酸酹直接作用须加热至150So-ri 160°C才能生成乙酰水杨酸，如果加入浓硫酸（或磷酸）， 氢键被破坏，酰化作用可在较低温度下进行，同时副产物 大大减少。4、本实验中可产生什么副产物？本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨 酸酯、乙酰水杨酸酉干和聚合物。5、那么副产物中的高聚物如何出去呢？用NaHC03溶液。副产物聚合物不能溶于
9、NaHC03溶液,而乙酰水杨酸中 含竣基，能与NaHC03溶液反应生成可溶性盐。）6、水杨酸可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被除 去，如何检验水杨酸己被除尽？利用水杨酸属酚类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特 点，用几粒结晶加入盛有3mL水的试管中，加入12 滴1% FeC13溶液，观察有无颜色反应（紫色）。实验改进的可能方法碱催化实验原理M二138.12 M二102.09 M=180.15 （碱催化）实验试剂水杨酸 1.00g（0.0072mol）, 0.05gNa2CX）3 ,乙酸酹 0.9mL（0.0095mol），浓盐酸，冰块。实验仪器15xl50mni试管，100mL、250mL
10、烧杯各一只，布氏漏 斗，温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱。实验原理M=138.12M二102.09 M=180.15COOHOH+ (CH3COO)2OCOOHOOCCH3+ CH3COOH（碱催化）实验试剂水杨酸 1.00g（0.0072mol）, 0.05gNa2C03 ,乙酸酹 0.9mL（0.0095mol）,浓盐酸，冰块。实验仪器15x150mm试管，100mL、250mL烧杯各一只，布氏漏 斗，吸量管温度计，玻棒，药匙，加热器，烘箱。（1）在15x150mm干净、干燥试管中加入100g水杨酸, 0.05gNa2CX）3 ,在通风条件下用吸量管量取09mL乙酸酉干， 一并加入。（为使
11、固体都进入试管底部，必须后加乙酸 肝）（2）在250mL烧杯水浴加热，控制80°C-85°C,至溶解后 再加热lOmino达到既定温度后固体全部溶解，有气泡生 成。事先于100mL烧杯准备12mL冷水，加入4滴盐酸（通 风条件下操作，先加水，以免盐酸挥发）（3）趁热将试管中反应物倒入上述烧杯（操作须迅速，以 免固体残留试管，冷水无法洗出，影响产率），冰水浴 lOmin，至晶体完全析岀，抽滤，冷水（每次2-3mL）洗两 次，压干。（4）95°c干燥50min （干燥条件需改进），称量产品m=l.04g备注:碱催化方案乙酰水杨酸产率比酸催化方案高，理论产 量1.3g,
12、产率达80%。生产中相关的实验改进： 阿司匹林：老产品期待新工艺合成法集中于改进水杨酸和醋酹的反应过程阿司匹林是最重要的解热镇痛药之一。目前，全世界阿司 匹林原料药产量已达5万吨左右，年产片剂1000多亿片。 多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之 一，年产量达1万多吨；也是我国医药原料药出口的大宗 产品，2005年的岀口量为7522吨，岀口金额达到2055万经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产己经形成了 一套十分成熟的工艺：以苯酚为原料，经过和二氧化碳的 竣化反应，生成水杨酸，升华后得到升华水杨酸，再采用 醋Sf 醋酸法，将水杨酸和醋肝进行酰化反应，最终得到 乙酰水杨酸，即阿司匹林
13、。多年来，这条生产工艺基本没 有什么变化。由于该工艺不复杂，收率、成本等也较为理 想，国内外生产企业几十年来基本都按照这条工艺路线进 行生产，国内外科研机构、生产厂商对其进一步深入研究 的工作做得不多，这方面的专利以及研究论文也较为少 见。进入21世纪后，在新的形势下，由于对绿色、环 保、节能等的重视程度提高，业界对阿司匹林几十年来沿 用的生产工艺进行了重新审视。近年来，国内外阿司匹林 工艺研究渐趋活跃，相关的专利和研究论文经常见到，老 产品正在期待工艺创新。在传统的阿司匹林生产中，由水杨酸和醋肝反应生成 阿司匹林的过程需要加热，使反应在8o°c9o°c温度下进 行，反应时
14、间为两小时左右，耗能较大，成本增加。因 而，近几年的研究将重点主要集中在水杨酸和醋肝的反应 过程，通过添加不同的催化剂，使得反应更容易进行，时 间更短，耗能更少，产品质量更好。对此，国内外都有不 少研究结果问世。美国专利局2001年8月公开了 Handal-Vega等人的 阿司匹林工业生产合成方法'的发明专利。该专利提出了一 个水杨酸和醋酹合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酹 反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水 杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合 物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且 无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂， 产物
15、不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上 和普通药物制剂辅料混合压片，制成阿司匹林片。近三四年来，我国一些大专院校、科研单位也对阿司 匹林生产工艺进行了深入研究和探索，发表了不少研究论 文。肖新荣等人在精细化工中间体杂志上发表文章认 为，在水杨酸乙酸酉干反应合成阿司匹林中，用一水硫酸氢 钠为催化剂，反应时间约为40分钟，反应温度为80°C 90°C,收率约为86.7%。硫酸氢钠为一种价廉易得、使用 安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于 有机溶剂，易于分离回收重用。丁健桦等人在东华理工学院学报上撰文提岀，以 三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋肝合成阿司匹林的反
16、应 中，反应时间为30分钟，回流温度为85°C,产率为 72.6%。该催化剂效果好，不污染坏境，且方法简单，快 速无污染，产品质量好。隆金桥等人在广西右江民族师专学报上撰文提 出，采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反 应物总量的10.5%,反应时间为30分钟，反应温度为 75°C,收率约达76%,产品纯度好。催化剂在反应过程中 保持固状，易与产物分离，易回收。王贵全等人在化学工程师杂志上撰文提岀，以酸 活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反应温度为85°C 90°C,反应时间为0.51小时，催化剂用量为5%水杨酸 投料量，收率约为90.44%。该方
17、法反应体系温和，不腐蚀 设备，不污染坏境，后处理方便。陈洪等人在化学世界刊物上撰文提岀，维生素c 是合成阿司匹林有效的催化剂之一，具有反应速度快、操 作简单、无须回收、不腐蚀仪器设备、坏境无污染等特 点，且价廉易得。唐宝华等人在河北化工杂志上撰文提出，以水杨 酸和乙酸酊为原料，采用无水碳酸钠作为催化剂，经0酰 化反应合成阿司匹林，反应中辅以微波辐射。在比较了微 波合成法与传统浓硫酸催化方法对目标化合物合成的影响 后，他们得出结论：微波合成法具有操作简单、时间短、 对环境和设备影响小、产品质量好、符合绿色化学合成的 要求等优点。冉奩'燕在贵州教育学院学报杂志上撰文提岀，以 水杨酸和乙酸酉干为原料，无水乙酸钠作为催化剂，微波辐 射快速合成阿司匹林。并从实验中得出了最佳合成工艺条 件:水杨酸与乙酸肝的摩尔比为1 ： 2.0,微波功率为200 瓦，辐射时间为50秒，催化剂用量与水杨酸质量比为1 ： 20,产率可达93.5%（重结晶后严品收率可达90.2%）o随着科学技术的不断发展，阿司匹林的生产工艺也会 不断更新，将会变得更趋理想，更趋完美。当然，一条工 艺路线要能真正实现工业化大生产，还需经过实践的检 验。时间：2021.02.09创作人：欧阳历