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1、红花注射液制备工艺研究红花注射液为部颁标准 中药成方制剂 第二十册收载的品种， 具有活血化 瘀的功效，用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。本试验研究了红花注 射液的生产工艺过程对红花注射液质量控制的影响， 优选了工艺条件， 从而达到 提高产品澄明度、减少患者不良反应的目的，制定符合实际的生产工艺。1、原制备工艺取红花500g，加水煎煮三次，第一次1小时，第二次50分钟，第三次30 分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.161.26，加乙醇使含醇量达70%,冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10 1.14，再加乙醇使含醇量达 80，冷藏，静置 48小时，
2、滤过，滤液回收乙醇并 浓缩至相对密度为 1.161.20，加 10倍量水，冷藏，静置 1624小时，滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.021.04，用50%氢氧化钠溶液调节pH值7.58.0， 加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。2、按原工艺组织生产存在的问题21 药材提取物鞣质检查不合格。 22产品在灭菌后或贮藏过程中产生可见异物，影响产品的澄明度。 23在使用过程中，患者经常出现疼痛、过敏等不良反应。3、原因分析从实际提取工艺观察， 中间产品的检查， 对留样的分析，及有关资料的论述， 存在问题主要原因是：31 澄明度变化及出现疼痛等的主要原因为：药材提取过程中杂质未除净， 尤
3、其是鞣质。中药注射剂是多种成分的混合液， 如果生产过程控制不好， 一些高分子化合 物如色素、鞣质、淀粉、蛋白质、树胶、果胶、黏液质、树脂等以胶态形式存在 于药液中。 这些高分子化合物具热力学不稳定性及动力学不稳定性， 致使中药注 射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉 淀。鞣质为多元酚的衍生物， 溶于水和乙醇， 具有还原性， 其水溶液因加热或长 时间放置，会氧化、聚合生成不溶于水的沉淀。鞣质具收敛性，能与蛋白质形成 不溶性鞣酸蛋白，肌注含鞣质的注射液，局部组织能产生硬结，并有牵引痛和压 迫痛。3. 2由于鞣质溶于水和乙醇，从 原工艺中可以看出，没有有效除去鞣质等
4、杂质的生产控制工艺。4、实验方法与结果根据以上原因分析，要改善本品的澄明度及降低药品的不良反应，主要要在提取工艺中除去药材提取物中的鞣质等胶体。在基本不改变原生产工艺的前提 下，我们设计增加一步操作来达到除去鞣质等杂质的目的。4. 1实验方法的选择经查找中药制剂学等有关资料，除去鞣质常用的方法为：1.明胶沉淀法2.醇溶液调pH值法3.聚酰胺除鞣质法4.铅盐沉淀法5.热处理冷藏法。经过分析， 如果采用方法1、3、4,最后必须采用一种方法除去过量的明胶、聚酰胺、铅盐 等杂质；采用方法2，对药品的有效成分影响可能比较大；采用方法 5，由于原 工艺本身就有加热、冷藏的操作，所以对有效成分的影响不大，也
5、不会带入新的 杂质。热处理冷藏法概念：中药注射剂药液中所含高分子化合物胶体可在注射液灌 封前，采用流通蒸汽100C热压处理30min，再冷藏放置一定时间，加速药液中 胶体杂质凝结，滤过，除去沉淀。综合以上分析，决定优选“热处理冷藏法”作为实验的方法。4. 2实验方法：4. 2. 1提取生产工艺试验实验具体设计在原工艺“加10倍量水，冷藏，滤过，浓缩”的操作之后， 试验方法为：将浓缩液灌装入500ml输液瓶中，车L盖，100C流通蒸汽处理30min, 冷藏，滤过。冷藏时间考察标准为：以“输液瓶中产生的沉淀不易流动，滤过后 药液鞣质检查合格”作为冷藏时间的考察指标。冷藏时间考察结果见表1。表1冷藏
6、时间考察结果进冷藏时间天）234567891015301沉淀无易流动易流动易流动流动流动流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格2沉淀无易流动易流动易流动流动不流动不流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格合格3沉淀易流动易流动易流动易流动易流动流动流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格合格4沉淀无易流动易流动易流动流动流动不流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格合格5沉淀无易流动易流动流动不流动不流动不流动不流动不流
7、动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格合格合格6沉淀无易流动易流动易流动流动流动不流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格合格7沉淀无易流动易流动易流动流动流动流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格8沉淀无易流动易流动易流动易流动流动不流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格9沉淀易流动易流动易流动易流动流动流动流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格合格10沉淀无易流动易流动流动流动不流动
8、不流动不流动不流动不流动不流动鞣质不合格不合格不合格不合格合格合格合格合格合格合格合格从上表结果可知，红花注射液提取生产工艺增加 “热处理冷藏法”，100C流 通蒸汽热处理30min，冷藏时间在9天以上时药液的沉淀情况和鞣质检查结果是 最佳的，为了保证药品质量，确定热处理后冷藏时间为10天以上。4. 2. 2制剂试验根据以上生产工艺制得的红花提取液，我们按照原工艺的制剂方法试制了 10批制剂小样，经灭菌后观察，除玻屑、炭化外均无其他异物，表明按照设计 的提取工艺生产，制剂澄明度在灭菌后较以前要好。澄明度合格率见表 2。表2试制样品澄明度观察结果试验号12345678910澄明度（%）95989
9、89896100999796954. 3新的生产工艺取红花500g，加水煎煮三次，第一次1小时，第二次50分钟，第三次30 分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.161.26，加乙醇使含醇量达70%,冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10 1.14，再加乙醇使含醇量达80%，冷藏，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇并 浓缩至相对密度为1.161.20，加10倍量水，冷藏，静置1624小时，滤过， 滤液浓缩至相对密度为1.021.04，100C流通蒸汽热处理30min，冷藏，滤过, 用50%氢氧化钠溶液调节pH值7.58.0，加注射用水使成1000ml，滤过，灌
10、 封，灭菌，即得4. 4根据新的生产工艺，我们试生产了三批，并进行了稳定性考察，试验 结果见表3。表3三批样品稳定性考察时 批K项间目7、0月3月6月9月12月0306107性状棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体pH值6.306.376.376.366.37澄明度97.0%97.0%97.0%97.0%97.0%0306108性状棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体pH值6.246.266.256.296.24澄明度97.0%97.0%97.0%97.0%97.0%0306109性状棕红色的澄明液体棕红色
11、的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体棕红色的澄明液体pH值6.296.276.276.276.26澄明度97.0%97.0%97.0%97.0%97.0%经过一年的稳定性考察试验，证明该生产工艺合理，产品质量稳定，能够满足实际生产质量的要求。该稳定性考察试验继续考察至3年。5、结论在红花注射液的制备工艺研究中，通过该实验及相关的参考资料和原制剂工 艺进行比较，制定出适合实际情况的生产工艺， 通过对试验的总结，最终确定的 生产工艺为：在原生产工艺“加10倍量水，冷藏，滤过，浓缩”的操作之后， 增加“ 100C流通蒸汽热处理30mi n,冷藏，滤过”的操作，具体为“将浓缩液 灌装入500ml输液瓶中，轧盖，100C流通蒸汽处理30min,冷藏10天以上，滤 过”。此工艺解决了生产中存在的实际问题。4