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1、东方肝胆外科医院俞卫锋概述 肝脏具有极其复杂的生理生化功能； 肝功能障碍病人的病理生理变化是全身性和 多方面的； 肝脏病人麻醉要充分了解其不同的病理损害 阶段，并进行恰如其分的术前肝储备功能的 估价，针对病情进行必要的术前准备； 麻醉医生最需要了解的是两个方面的问题： 肝功能障碍时麻醉药物体内过程的改变； 麻醉药物及麻醉操作对肝脏功能的影响。第一部分肝功能不全的病理生理变化一、心血管功能的改变 肝硬化门脉高压病人的心血管功能总的 特点为高动力状态即高心输出量、低外 周血管阻力。而灌注压、心率、动脉压 则正常。肝硬化病人的心血管功能变化 见下表。肝硬化病人的心血管功能血管阻力降低（外周血管扩张，
2、动静脉分流增加） 循环容量增加、心排量增加维持动脉血压、灌注压、心率（晚期则下降）可能引起心肌病动静脉氧含量差降低及静脉氧含量升高对儿茶酚胺的敏感性降低内脏脏器（除肝脏）、肺、骨骼肌和皮肤血流增加 门脉供肝血流减少、维持或降低肝动脉血流 维持或降低肾血流心血管功能改变的原因 血浆胰高糖素、铁蛋白、血管活性肠肽浓度的 升高。 对应激所致的血管收缩及心动过速的能力降低。 由于压力感受器介导的反应能力降低有关。 心血管系统对交感及儿茶酚胺的敏感性降低。腹水膈肌上抬胸内压升高，跨心壁压力梯度下 降。 洒精能降低心肌的收缩力，同时伴随着体内儿 茶酚胺浓度的升高。肝硬化心血管功能肾循环肾血管阻力增加导致肾
3、血流尤其肾皮质的 血流下降。肾血管阻力之所以增加是肝 肾输入血管阻力增加超过肾输出血管阻 力增加所造成的。肝硬化心血管功能肝循环：门脉高压 “倒流学说”认为肝硬化时肝组织的纤 维化导致门脉血管阻力增加而引起门脉 高压。 “进流学说”认为某些因子（如胰高血 糖素及其它一些扩血管的物质）导致肠 道及脾脏的血管扩张和动静脉分流，引 起与内脏血流及心排量增加所并行的高 动力状态是门脉高压的基础。二.呼吸功能及肺循环的改变肝硬化门脉高压病人红细胞2, 3二磷酸甘油酸（2, 3DPG）含量升高，导致血红蛋白与氧的亲和力下降，氧离曲线右移。肝硬化患者常有腹水、闭合气 量增加，从而导致功能残气量增加。这 些变
4、化导致低位肺区通气及通气血流比 例失调，最终引起低氧血症。肝硬化患者低氧血症氧离曲线右移通气血流比例失调（损伤肺贫氧性肺血管收缩反应）腹水引起通气不足细胞外液体增加导致肺弥散能力下降肺内右向左分流增加：肺内蜘蛛痣门肺静脉交通激素物质（扩血管物质胰高血糖素、铁蛋白等）三.血液及凝血功能改变 肝硬化患者红细胞压积由于血容量增加 或由于胃肠道出血而下降， 白细胞减少及血小板降低通常与脾亢及 乙醇诱导的骨髓抑制有关。 大多数肝硬化患者多少都有一些凝血功 能的改变。最常见的是血浆VII、V、X 和n （凝血酶原）因子减少。I因子（纤 维蛋白原）也通常减少。四.蛋白质代谢的改变 当肝功能障碍时，蛋白质代谢
5、障碍的突 出表现为：低蛋白血症；甲种胎儿 球蛋白（AFP）重现；血浆氨基酸含量升 高；尿素合成减少。 这类病人常发生低蛋白血症，血中与血 浆蛋白结合的药物浓度相对减少，游离 药物浓度增多，从而增强药物的作用， 所以术中应适当减少药物的用量。五.碳水合物代谢的改变 肝脏是维持血糖浓度的重要器官，肝功 能障碍病人易发生低血糖，糖耐量降低, 血中乳酸和丙酮酸增多。 肝功能障碍时，利用乳酸再合成糖原的 能力降低，以致血中乳酸浓度亦增高。 因此在肝病手术过程中，应尽可能监测 血、尿糖的水平，并根据监测结果决定 术中糖的用量很有必要。六、脂类代谢的改变 肝脏对脂类的代谢和调节血脂浓度有重 要作用。 肝功能
6、障碍时，由于卵磷脂胆固醇酰基 转移酶合成减少，血浆胆固醇酯化作用 减弱，血浆胆固醇总量不一定有变化， 但血浆胆固醇酯浓度下降。临床上可根 据血清胆固醇酯的含量推测肝功能损害 的程度。七.激素代谢的改变许多激素在发挥其调节作用之后，主要 是在肝脏内被分解转化，从而降低或失 去其活性。此种过程称为激素的灭活。 灭活过程对于激素作用的时间长短及强 度具有调节控制作用。肝细胞功能障碍 时，由于激素灭活能力减弱，必然会对 机会产生一系列的影响。激素灭活障碍对机体的影响肝功能不全I热索灭活减弱T.转化为)下丘脑I垂体活动紊乱I甲状展功能或退胰岛索灭活I雌激素 灭活t高腴弱京血症血浆氯基 酸失衡1下丘的重
7、«悻活动t激11I %男性树人女性 化女性病人 月经失IN、小 动昧犷张等皮胶此帽因胆与灭活抗利尿激|索天活垂体什上朦1皮质卑动i肾小管对I钠、水照I旗水易感染毛发脱荒色素沉着等肝性脑病图3-2激素灭活障碍对机体的影响八、电解质代谢的改变肝功能与电解质代谢具有密切关系。肝 功能障碍时常发生：低钾血症：常由以下原因引起：肝细 胞对醛固酮灭活减弱；腹水形成致有 效循环血量减少，反射性醛固酮分泌增 力口；术前利尿剂应用；输注葡萄糖 使钾离子转移到细胞内。所以术前应针 对低血钾的原因给予纠正，对防止术中 肝昏迷的发生很重要。八、电解质代谢的改变 低钠血症：水潴留是形成稀释性低钠血症的主 要原
8、因。水潴留往往与肝病时有效循环血量减 少引起抗利尿激素分泌过多或与抗利尿激素灭 活减少有关。低钠血症是机体濒于死亡的表现, 常预示病人预后险恶。 低磷血症和低钙血症：肝功能不全时降钙素灭 活减少是钙磷代谢紊乱的主要原因。当磷缺乏 过甚时，糖酵解所需的磷也逐渐不足，必然使 大脑细胞不能很好地利用葡萄糖。九.肝脏解毒功能的改变 肝病主要通过三方面影响肝脏的药物代谢：通过血流灌注的改变而间接地使药物或毒物代 谢发生异常，例如通过侧支分流，使门脉血中 药物逃避肝细胞的代谢。肝病损害了肝脏代谢药物的能力，如肝脏混合 功能氧化酶的活力的改变。血清白蛋白合成减少，药物同血浆蛋白结合率 降低，从而使药物在体内
9、的分布、代谢或排泄 也发生改变，而易发生药物中毒。 肝病病人对肌松药常有异常反应，主要为对肌 松药的拮抗性增强和肌松作用延长。第二部分麻醉药物与肝脏.麻醉药物在肝脏的代谢目的将脂溶性的、有活性而无法排出的药物 转变成水溶性的、灭活的药物从而能够通过 肾脏或胆道排出体外I相反应:主要通过细胞色素P450实现，是指 将极性基团如 OH、- COOH.NH2导入 药物分子中的氧化、还原和水解反应等。II相反应:I相代谢转化产物或具有极性基团 的原型药物与谷胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸 根等基团结合。UI相反应:有机阴离子转运多肽(oatp)的药 物美运I相代谢一细胞色素P450 P450 I 家族:包括
10、CYP1A1、CYP1A2和 CYP1B1三种同工酶蛋白，与大多数化学致癌 物的“增毒”作用有关。 P450n家族:是最大最复杂的家族，包含2A、 2B、2C、2D、2E和2F等众多亚族，与麻醉药 的代谢有关。 P4501n家族:含量最丰富，底物覆盖面极广。 主要有CYP3A3/3A4、CYP3A5、CYP3A7四种 同工酶。尿昔二磷酸葡萄糖醛酸转移UDP- glucuronosyltransferases9负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的II相反应。Q尿昔-5,二磷酸葡萄糖醛酸(UDP.glucuronic acid, UDPGA)为糖基供应体n相代谢一UGT同工酶基因多态树匚UG
11、T1 AlUGF1 A3UOT1 As UGriUGT1 A4 uor 1 asUOT1 A7UQT1 MUGT1 A10UGT1 ASUCT1 3PUGT1 A11pUGT1 Al2p UQT2B7UGT2B'I1UGT2B2BUQT2B10 UGrzblfi UQTZBirUGT2B4UGT2A1UGT2A2与麻醉药有关的UGT同工酶IsformHuman tissure distributionAnaesthetic drugUGT 1 AlUGT 1A6Liver, Stomach,Small intestine,Colon.Li ver, Kidney, Stomach,CN
12、S,Lung.Morphine, naltrexone, buprenorphinePropofol(rat)UGT1A9Liver,Colon.Propofol(human)UGT2B7Liver, Kidney, Small intestine, Colon,CNS, Testis,Prostate.Morphine,Normorphine,Codeine ,Norcodeine,Dihydromoq?hone, Buprenorphine,Naloxone,Naltrex one.in相代谢一药物转运系统OATP家族示意图七 Ct3»» r<tlM ii
13、1;vrat4Banwh aw am » mJ MavHn nmrmi is 4 g 5 ,«*，MH7，«muMMKM«mu!V，yQrOWWcaG，E3«WM，.'xv(m l»r* 5 VSaismSCM iim Mja b. m 3M*hqOTAP家族已有数十种成 员其共同作用都是转运机 体内源性化合物及外源 性物质的清除0atp1,2, 3均转运罗库 漠胺，人类OATP-A也是 其转运体之一。它们表 达的改变与罗库浪钱代 谢紧密相关。二.麻醉对肝血流及肝氧供氧耗的影响肝血流量的变化取决于：体循环的动脉压（肝动脉压）
14、内脏血管阻力（门静脉压） 中心静脉压（肝静脉压）肝病病人肝血流特点机械因素促使失血门静脉高压凝血障碍腹水阻塞性黄疸和心动过缓吸入全麻药影响肝血流除氧化亚氮外，其他吸入麻 醉药几乎都使肝血流量不同 程度地减少。氟烷：肝动脉血流减少 门静脉血流减少安氟醵：门静脉血流减少（门脉前血管的 扩张所致），肝动脉血流于浅麻 醉时无改变，深麻醉时则减少。异氟酸：异氟酸对门静脉前血管床和肝动 脉均有扩张作用，从而使门脉血 流减少，肝动脉血流增加，两者 互补的结果使总肝血流相对稳定。七氟酸：血流动力效应类似异氟酸。有报 告1. 5MAe七氟酸可使犬肝动脉及 门脉血流分别减少25%和27%。氟烷可使肝氧供耗均下降，
15、氧供耗比 无明显改变或轻度下降，异氟醴麻 醉时，肝氧供最佳，肝氧耗量保持 不变，甚至增加。吸入麻醉药对肝 血流动力，氧供、氧耗的影响，以 氟烷最强，安氟酸次之，异氟酸和 七氟醴较小。三.吸入麻醉药肝肾毒性肝毒性I型：麻醉后短期内出现轻度转氨酶升高 为特征的轻度肝功能损害，可能与氟烷 的还原代谢产生自由基介导的脂质过氧 化作用有关n型：麻醉后迟发出现，少见的暴发致死 性损害，可能与氟烷的氧化代谢和自身 免疫反应有关，诊断标准L麻醉后15天内有不明原因的发热、黄疸2 .术前无肝病史3 .排除其他肝毒性原因(肝脓肿、术中低 血压、病毒性肝炎、巨细胞病毒及 Epstein - Baer 病毒感染)4
16、.用酶联免疫吸附法(ELISA)检测到血清 中抗TFA抗体Reductive metabolic hepatotoxicitythe mild form of hepatic injury ( I )Symptom Transient elevation of liver enzymesMorphological change Concentration- and/or dose-dependent centrilobular degeneration and necrosis together with vacuolar change Ultrastructural changes cons
17、isting of vacuolation, disappearance of ribosomes, mitochondrial swelling and fragmentation of smooth endoplasmic reticulumMechanism Free radical intermediates of reductive metabolisms linid neroxidationImmune-mediated hepatitisA fulminant severe fatal hepatic injury( II)SymptomTable 2. Incidence an
18、d onset of clinical features of immune-mediated hepatitis.FeverJaundice Eosinophilia Serum auto-antibodies Gastrointestinal upset Non-specific rash ArthralgiaIncidenceMean onset after anaesthesia88%4-7 days100%4-11 days (up to 4 weeks)8-32%25-44%Data summarized from Ray DC & Drummond GB (1991, B
19、ritish Journal of Anaesthesiology 67: 84-99).Immune-mediated hepatitisA fulminant severe fatal hepatic injury( II)Mechanism-oxidative metabolismAn immune response against neo-antigens following acetylation of hepatocellular molecules.Trifluoroacecylated endoplasmatic reticulum proteins were identifi
20、ed as targets for antibodies formed shortly after halothane exposure.Nephrotoxicity-Methoxyflurane and sevofluraneSevoflurane was metabolized by liver cytochrome P450 2E 1AAethoxyflurane is metabolized by a number of subtypes of cytochrome P450 1A2,2C9/1O and 2D6 in kidney microsomesNephrotoxicity-
21、Animal studies:Histological signs of renal injury compound A 50 p.p.m. 3-hour200 p.p.m. l-hour In clinical practice:average peak concentrations of compound A :20-30 p.p.m第三部分术前肝功能的估价一、常规肝功能试验 蛋白质代谢的试验：肝病患者测定血清总蛋白，主 要用于判断机体的营养状态。 胆红素代谢的试验：正常人血清内总胆红素浓度为 3.4-18.8gmol/L (0.2-1.lmg/dl)。测定血清总胆红 素可了解有无黄疸、黄
22、疸的程度及动态演变，肝胆 疾病中胆红素浓度明显升高反映有严重的肝细胞损 善。 临床上常用蛋白质及胆红素代谢的试验并结合临床 表现以评价肝损害的程度。 有人还用记分法来估计。当病人得56分时，手术危险性小，8或9分为中等，而1015分则危险性大。肝损害程度的估计轻度损害中度损害重度损害血清胆红素血清白蛋白腹水神经症状营养状态手术危险性<34.2|tmol/L>35g/L无无好小34.2-51.3pmol/L3035g / L易控制轻度尚好中<51.3pmol/L<30g/L不易控制昏迷前期差，消瘦大肝病严重程度的分级计分法临床与疾病严重性生化检查123脑病(程度分级)无1
23、-23-4胆红素(pmol/L)<2535 40>40白蛋白(g/L)3528 35<28凝血酶原延长时间(S)1-44-6>6二、定量肝功能试验 染料排泄试验：许多内源性物质在肝内进行适当代 谢后，可以由肝细胞排泄至胆汁。据此原理，外源 性地给予人工色素，来测定肝脏排泄能力的改变。 磺溟酬钠：临床上常用的是BSP排泄试验(5mg/kg), 测定30mhi或45min时的滞留率。正常值为静注BSP 5mg/kg, 45min的滞留率为0%.6%,如超过8%有 临床意义。 口引喙氟绿试验：.静注0.5mg/kg,于lOmin时测定滞 留率，正常值为7.83+4.31 %,正常上限为12.2%。药物代谢试验QCLQ + Cl1ciH肝脏对药物的清除率Q 流经肝脏的血流量ci】肝脏本身代谢药物的能力C1J Q： C1h=Q,肝脏的清除率基本上反映药物进入肝 脏的速度，血流的变化即对清除产生较大的影响。QCl,： C1H=C1肝脏的清除基本上与肝血流无关。