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1、2011 年 3 月 1 日起中国正式开始实施药品生产管理规范（2010 年修订） （简称“新版 GMP” ） 。新版 GMP 向美国欧盟标准看齐，对企业的质量控制硬件方面提出了更高的要求。GMP 的相关章节对不锈钢卫生级管道（制药设备）的选材和设计方法提出了一些原则要求。具体就工程设计上，当前主要规范有国内的 GB50073，GB50457，美国的 ASME BPE 标 准 和 欧 洲 的 EHEDG（European Hygienic Equipment design group） 系 列 文 章。 其 中 ASME BPE 对生物加工设备包括附属系统设计进行了详细的阐述，越来越多的工程遵
2、照该规范进行设计施工，以确保通过政府机构（例如 ： FDA，SFDA）的监管。1管道材料洁净区内输送一般物料的管道宜采用优质不 锈 钢 材 料， 常 用 的 有 304（06Cr19Ni10） ，316（06Cr17Ni12Mo2） ，304L（022Cr19Ni10） ，316L（022Cr17Ni12Mo2） 。对于输送无菌介质，注射用水应当无毒、耐腐蚀1，宜采用优质低碳不锈钢材料，ASME BPE 推荐使用 316L 不锈钢，并且内外达到收稿日期 ：2012-06-19作者简介 ：徐舟（1983），男，助理工程师，主要从事化工制药管道设计工作。Tel ：15000114902E-mail
3、：ASME BPE在医药厂房洁净管道设计中的应用徐舟彭彩君（拜耳技术工程上海有限公司，上海201507）就制药厂房的洁净管道设计，结合 ASME BPE 和项目经验进行了一些讨论。涉及管道材料，管道规格和洁净管道设计安装中的注意事项。洁净管道；制药；ASME BPE；设计中图分类号： TQ055.8+1 文献标识码： A 文章编号： 1008-455X(2012) 05-0016-04Application of ASME BPE in Design of hygienic Piping in Pharmaceutical FactoryXu ZhouPeng Caiqin（Bayer Tec
4、hnology Service (Shanghai) Shanghai, 201507）Abstract: Combined with ASME BPE and engineering experiences, the discussion of design of hygienic piping used in pharmaceutical plant was carried out in this article. The notes involved in piping material, piping size and hygienic piping design were illus
5、trated.Keywords: hygienic piping; pharmaceutical production; ASME BPE; design关键词摘要一定抛光度要求，使用自动焊接机焊接。对于常用的几种不锈钢主要区别为：304 的 碳 含 量 小 于 0.08%， 铬 含 量 为18% 20%，镍含量为 8% 11%，壁厚小于 6 mm的管道焊接不需焊后热处理；但对于壁厚大于 6 mm的管道，需要较长的焊接时间，304L 的碳含量小于0.03%，相比 304 而言，具有更好的焊接性能以及无碳化物熔析。316，316L 中由于钼的成分的增加，耐腐蚀性能相比 304，304L 得到了明
6、显的提高。而 316L 比316 含有更低的碳，其焊接性能优于后者。因此，无论从耐腐蚀性能还是焊接性能来看，316L 奥氏体不锈钢薄壁管都是最佳选择，另外，各国 GMP 都推荐使用纯蒸汽在线灭菌，该系统下的高温、高压、湿热环境对不锈钢表面钝化膜会产生破坏，因此 316L是 ASME BPE 推荐的管材。对于使用自动焊接的管件，ASME BPE 严格定义了不锈钢各成分需达到的指标（见表 1） ，严格控制部件硫含量为 0.005%0.017%。总的来说，BPE 对钢管的要求是严格的，但通过适当的工艺和选用合适的材料还是比较容易达到的。当使用卡箍连接时，与产品接触的所有的 O 型医 药 工 程 设
7、计2012年第33卷第5期10月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(5)工厂设计圈、密封件和垫片应耐 CIP 清洗介质和灭菌介质，并符合清洗及灭菌条件。ASME BPE 推荐的是在线无菌饱和蒸汽灭菌，所以，要求 O 型圈要有一定的温度耐性，常用的有氟橡胶，硅橡胶垫片。但是，如果业主和制造商同意，可以在纯蒸汽系统使用平垫片。2管道规格世界上卫生管道有众多标准：ISO/SMS（国际标准） ，ASME BPE/3A（美国标准卫生级规格） ，DIN 11866/11850（德国标准化学会标准） ，IDF（国际乳品联合会标准） ，JIS G
8、 3447（日本不锈钢卫生级管标准） ，GB120753。选用什么样的标准要符合业主的要求，比较常用的是 ASME BPE 和 DIN 11850 规格。对于管道、管道连接件，ASME BPE 推荐使用自动焊接进行管道连接，其次是卫生型卡箍。其管子规格如表 2 所示。需要注意的是对于自动焊接管件都有最小切向长度，最小切向长度是指从焊接端至少要留有的直管段，如图 1。表 2ASME BPE 管子规格2公称尺寸外径壁厚卡箍尺寸in.mmin.mm1/40.2506.350.0350.893/43/80.3759.530.0350.893/41/20.50012.700.0651.653/43/40
9、.75019.050.0651.653/411.00025.400.0651.6511 1/21.50038.100.0651.65122.00050.800.0651.6522 1/22.50063.500.0651.652 1/233.00076.200.0651.65344.000101.600.0832.11466.000152.400.1092.776图 1自动焊接管件的最小切向长度对于卡箍连接，ASME BPE 有三种长度的平接头，见表 3。表 3ASME BPE 平接头尺寸2公称尺寸ABCin.mmin.mmin.mm1/41.75044.51.13028.70.50012.73
10、/81.75044.51.13028.70.50012.71/21.75044.51.13028.70.50012.73/41.75044.51.13028.70.50012.711.75044.51.13028.70.50012.71 1/21.75044.51.13028.70.50012.722.25057.21.13028.70.50012.72 1/22.25057.21.13028.70.50012.732.25057.21.13028.70.50012.742.25057.21.13028.70.62515.963.00076.21.50038.10.75019.1死端中流体无法
11、处于湍流状态，随着时间推移会滋生细菌，有污染产品的风险。ASME BPE 通过死端的 L/D（L 是指从流动主体管内壁到死端末端的距离，D 是指管内径）来衡量管道设计（例如图 2） ，其认为现今的制造水平已经能达到 L/D=2:1。图 2三通带盲法兰的 L/D根据 BPE 的标准，钢管的表面应该根据客户的不同要求实行不同的抛光处理。其表面处理状态分为机械抛光和电抛光。ASME-BPE 要求其内表面的光洁度在 25in. （0.6m）以内。BPE 没有规定外表面的光洁度，但是 32in. （0.8m）是被广泛使用的要求。如果钢管在使用时要求外表面有镀层或表 1自动焊接管件化学成分要求2成分%C（
12、Max）0.035Cr16.00 18.00Mn（Max）2.00Mo2.00 3.00Ni10.00 15.00P（Max）0.045Si（Max）1.00S0.005 0.017医 药 工 程 设 计2012年第33卷第5期10月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(5)被其他物质覆盖，则钢管保持未抛光状态。一些客户要求，特别是针对注射用水的生产线，必须使用电抛光钢管，其共分为 SF4、SF5、SF6 三种状态，其中 SF4 是使用最为广泛的表面片理状态，此状态的内表面光洁度在 15in. （0.38m）以内。表 4ASME B
13、PE 表面抛光度2等级机械抛光表面光洁度（Ra Max）等级电抛光表面光洁度（Ra Max）inminmSF0-SF1200.51SF4150.38SF2250.64SF5200.51SF3300.76SF6250.64ASME BPE 要求管件达到或超过表 5 所示的压力等级，常温下的爆破压力至少要是表 5 中 100等级所示工作内压的三倍。表 5卫生型管件工作压力（内压）温度焊缝3 in. 卡箍3in. 卡箍4in. 卡箍6in. 卡箍psigkPapsigkPapsigkPapsigkPa psigkPa100382001 379200 1 379 200 1 379 200 1 379
14、 150 1 034250 121 2001 379165 1 138 150 1 034 12586275517ASME BPE 对管道配件和工艺元件（含阀门）外部标记也明确了要求，规定以适当而不损伤产品接触面的方式，永久标记上以下信息：（1）炉号 / 编号；（2）材料类型；（3）制造商名称、标识或商标；（4）标准的参照（ASME BPE） ；（5）内表面光洁度。如果管件的尺寸太小无法标记所有内容，至少应该对炉号、工号、材料类型做标示，至少做到每个与产品接触的部件的材料报告可追溯。3管道设计原则3.1基本原则：无死角、可排净和可清洁为了达到无死角， 死端的L/D尽量达到2或以下，但这不是强制
15、规定。因为许多现今生产的特殊设备和分配系统无法达到该要求。GB50457 要求不循环支管长度不应大于管径的 6 倍4， 如图 3 所示。而且，如果能证明分支连主管处在清洗和消毒时流体处于湍流状态，那就不能算作死端。总而言之，系统的设计者和厂家应尽一切努力去除死端。管道排净推荐使用重力自流。ASME BPE 将管道坡度分为以下四个系统，见表 6。图 3主管下使用点的 L/D表 6管道坡度系统2坡度系统 最小坡度 in/ft 最小坡度 mm/m 最小坡度 % 最小坡度 degGSD11/1650.50.29GSD21/8101.00.57GSD31/4202.01.15GSD0-比较短的管道坡度推
16、荐为 GSD3 系统，比较长的推荐为 GSD2 或 GSD1 系统，接触物料的管道推荐为 GSD2 系统。清洁既可通过拆卸系统清洗，也可通过在位清洗。ASME BPE 只对在位清洗做出了规定，这也是洁净生产的趋势。另外，在管道和设备下应有足够的空隙用于清洁和检修。3.2洁净蒸汽和水系统清洁水系统（ASME-BPE 把达到 USP 等级的WFI，PW 和高纯水归为药典水系统）应设计成完全湍流的循环回路。管路离设备使用点尽量短。管道排净坡度推荐为 GSD2 系统，在 WFI 使用点推荐使用集成排净和取样（如果需要的话）功能的阀门。阀门设计应将死端比例尽量（L/D）减少，比如可以使用如图 4 所示的
17、阀门结构。图 4推荐的 U 形弯阀门结构典型的水系统使用点管路设计如图 5。纯蒸汽管道需要坡向使用点，每隔大约 30 m 要安装疏水装置 , 在分配系统末端和低点要安装疏水装置。管路设计要避免热胀产生的位移引起管子无法完全排净。推荐使用竖直安装的疏水阀，以利于排净。典型的纯蒸汽系统管路设计如图 6。医 药 工 程 设 计2012年第33卷第5期10月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(5)3.3其他注意事项（1）在洁净区内主管应走技术夹层5，支管应竖直接向使用点，走向尽量短，管件尽量少，避免水平管。洁净管道的走向比一般管道和支架享
18、有优先权。（2）管道连接件应尽量使用焊接，设备接管道，尽量使用短平接头（表 3 TypeC） 。（3）管道在洁净区内应尽量避免使用支吊架，如果需要，应使用卫生型支吊架。（4） 洁净区内应避免设立钢平台 （B， C 级禁止） ，应用外表面抛光的不锈钢（方钢或圆钢）代替一般型钢，并且平台上要镂空。（5）在洁净区内明敷管道，如需保温、防烫，外壳需使用不锈钢材料。（6）对于洁净管道不建议使用旁通管（比如疏水阀和控制阀的旁通） ，慎重使用止回阀。如果需要使用孔板，应安装在可排泄的位置。（7）推荐使用卫生型隔膜阀6。当隔膜阀安装在水平管道上，为了利于阀门的完全排空，应有一定的安装角度，符合供应商的安装要求
19、。图 7卫生型隔膜阀安装角度（8）在保证热膨胀的条件下，穿越洁净区域的管道的开孔间隙必须完全密封。（9）软管，排净阀或其他管件通入地漏或水槽时需与其保持一定的距离 H，以防止反吸。H=2 d，H=25 mm（d1/2 in） 。Hd图 8物理隔断 H（10）洁净管道系统在安装后，应进行清洁和钝化。4结语总的来说，ASME BPE 是一部系统科学的标准。针对无菌制药设计，定量地规定了如何测量不同种类，由不同原因引起的瑕疵；明确规定了管件的标识和包装的标准；明确规定了“最大压力等级” ；精确规定了系统和管件的基本概念；对卫生级管道元件和设备有了比较详细的要求。严格按照该标准实施，可以节约安装周期，
20、最终节约工程费用，为后续的验证，生产带来极大的保障。参考文献：1 药品生产管理规范（2010 年修订）S.2 ASME BPE-2009 S.3 彭守兴 . 卫生容器用管道连接件 J. 医药工程设计 , 2009, 30(2):1-5.4 GB50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范 S.5 GB50073-2001 医药厂房设计规范 S.6 柏常洪 , 姬胜利 . 试论原料药多功能车间设计 J. 医药工程设计 , 2010，31(3): 6-9. （a） （b）图 5水系统使用点典型管道设计图 6纯蒸汽管路系统使用点取样发生器疏水装置冷却器使用点取样取样医 药 工 程 设 计2012年第33卷第5期10月20日出版Pharmaceutical & Engineering Design 2012， 33(5)