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1、恩替卡韦在中国的临床试验,1,恩替卡韦在中国的临床试验,重庆医科大学附属第二医院 任红 教授,第12届全国肝脏疾病防治会议（5月14-16日，北京）,恩替卡韦在中国的临床试验,2,治疗核苷类药物初治的慢性乙肝病人，恩替卡韦优于拉米夫定恩替卡韦三期（023）临床试验的结果,恩替卡韦在中国的临床试验,3,023试验：10个城市26个研究中心,恩替卡韦在中国的临床试验,4,ETV-023实验设计,随机（1:1）、双盲对照，比较恩替卡韦（0.5 mg天）与拉米夫定（100 mg天）治疗结果代偿性肝病、ALT异常的核苷类药物初治病人（HBeAg+或HBeAg-）主要终点：在第48周时，达到综合终点（HB
2、V DNA0.7 MEq/mL和ALT1.25 x ULN）的病人比例次要终点：HBV DNA水平较基线的平均下降幅度（PCR）；达到HBV DNA400 c/mL的病人比例；ALT复常率；HBeAg血清转换率,恩替卡韦在中国的临床试验,5,主要入选标准,年龄16岁HBsAg+在筛查前24周HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+用bDNA法检测HBV DNA3 MEq/mLALT 1.3 至10 x ULN代偿性肝病核苷类药物初治,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,6,受试者分布,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,7,人口统计学和基线特点,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床
3、试验,8,主要终点,对于主要终点，ETV优于LVD。主要终点为第48周时HBV DNA0.7MEq/mL（bDNA法）且 ALT1.25xULN的综合终点。,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,9,用PCR法检测HBV DNA自基线至第48周的变化,对于用PCR法检测的HBV DNA自基线至第48周的平均变化，ETV优于LVD。最早于第12周即可观察到优势。,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,10,HBV DNA自基线至第48周的变化（PCR),ETV-023,HBV DNA的平均变化（log10 拷贝/mL）,周,恩替卡韦在中国的临床试验,11,第48周HBV DNA低于400
4、 拷贝/mL的病人比例,第48周时PCR检测HBV DNA低于400 拷贝/mL的病人比例，ETV优于LVD,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,12,第48周HBV DNA低于400 拷贝/mL的病人比例,ETV-023,HBV DNA低于400拷贝/mL的病人百分比,周,恩替卡韦在中国的临床试验,13,第48周ALT复常率,第48周时，ALT复常（ALT1 x ULN）的病人比例，ETV优于LVD。,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,14,第48周HBeAg血清转换,第48周产生HBeAg血清转换的病人比例，ETV相似于（不低于）LVD。,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床
5、试验,15,治疗第一年的安全性小结,*发生于每个治疗组中5%病人的不良反应,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,16,治疗第一年的安全性小结,*ALT升高：ALT 2 x 基线且 10 x ULN,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,17,结论（1）,对于主要疗效终点（第48周用bDNA法检测HBV DNA0.7 MEq/mL且 ALT1.25 x ULN），恩替卡韦0.5 mg优于拉米夫定100 mg。第48周时PCR检测HBV DNA水平自基线水平的平均降低，恩替卡韦0.5 mg优于拉米夫定100 mg。第48周时PCR检测HBV DNA400 拷贝/mL且ALT复常的病人比例
6、，恩替卡韦0.5 mg也优于拉米夫定100 mg。,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,18,结论（2）,第48周时HBeAg消失和HBeAg血清转换（在基线HBeAg阳性病人中）的病人比例，恩替卡韦0.5 mg与拉米夫定100 mg相似。恩替卡韦治疗病人较少出现治疗期间ALT flare，并且与肝脏失代偿无关。恩替卡韦0.5 mg通常耐受性良好，安全性与拉米夫定100 mg相似。,ETV-023,恩替卡韦在中国的临床试验,19,评价恩替卡韦对拉米夫定失效的慢性乙肝病人的疗效和安全性的中国随机、安慰剂对照研究（ETV-056）,恩替卡韦在中国的临床试验,20,056研究：3个城市5个中心
7、,恩替卡韦在中国的临床试验,21,ETV-056研究设计,随机（4:1）、双盲，比较每天使用一次恩替卡韦1.0 mg与安慰剂、连续12周，随后开放使用恩替卡韦1.0 mg、连续36周具有代偿性肝病的LVD失效病人（HBeAg+或HBeAg-）主要终点：第12周用PCR法检测HBV DNA自基线的平均降低幅度次要终点：用PCR法检测HBV DNA400 拷贝/mL；用bDNA法检测HBV DNA0.7mEq/mL；ALT复常率；HBeAg血清转换率,恩替卡韦在中国的临床试验,22,关键的入选标准,年龄16岁HBsAg+筛检前24周HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+用PCR法检测HBV DN
8、A105 拷贝/mLALT在正常至10 x ULN范围内代偿性肝病证实对拉米夫定无应答至少随机化前12周停用拉米夫定,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,23,受试者分布,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,24,人口统计学和基线特点,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,25,主要终点,对于主要终点，ETV优于安慰剂。主要终点为第12周用PCR法检测HBV DNA自基线的平均变化。,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,26,用PCR法检测HBV DNA自基线至第12周的变化,用PCR法检测HBV DNA自基线至第12周的平均变化，ETV优于安慰剂。在最早检测的时间点即发
9、现优势。,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,27,12周时HBV DNA的变化情况（PCR）,ETV-056,HBV DNA的平均变化（log10 拷贝/mL）,周,恩替卡韦在中国的临床试验,28,第12周的次要终点,*基线HBV DNA0.7 MEq/mL的治疗病人。*基线ALT1 x ULN的治疗病人。,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,29,12周盲法期安全性总结,*ALT 2 x 基线且 10 x ULN,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,30,48周时HBV DNA的变化情况（PCR）,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,31,第48周的次要终点,a 对
10、于使用ETV 1.0 mg初治的病人，第48周终点为ETV治疗48周后。对于使用PBO初治的病人，第48周终点为ETV治疗36周后。b ETV基线HBV DNA0.7 MEq/mL的治疗病人。c ETV基线HBeAg阳性的治疗病人。d ETV基线ALT1 x ULN的治疗病人。,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,32,36周开放期安全性小结,*发生于5%病人的不良反应,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,33,36周开放期安全性小结,*ALT 2 x 基线且 10 x ULN,ETV-056,恩替卡韦在中国的临床试验,34,结论,第12周时，用PCR法检测HBV DNA自基线的平均变化，恩替卡韦1.0 mg优于安慰剂。对于LVD治疗失效的病人，恩替卡韦1.0 mg每天一次治疗48周，能够高效降低HBV DNA水平。 85%以上基线ALT异常的病人在第48周时出现ALT复常。恩替卡韦1.0 mg，每天一次治疗48周安全性和耐受性良好。,ETV-056,