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1、免疫与炎症相关信号通路、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor FamilyJak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的 关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6 （gp130）受体家族，它帮助 调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激 活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷 酸化。这些磷酸化 的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合 位置，接头蛋白将受体 和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白 被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进
2、入细胞核 调节目的基因的表达。细胞因子信 号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通 过同源或异源的反馈减弱受体传递的信 号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这 方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶 而不是Jaks组成性激活。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成 素，G-CSF,这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素 可以用来作为 抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异
3、 常的L6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症 如前列腺癌和多发性骨髓 瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在 促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F）,这个突变常常发生于 真性红 细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的 病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化 的促红细胞生成素 （EPO）,血小板生成素（T
4、PO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性 体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病 当中。体细胞激活突变已经 证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发 现 Jak2假激酶域R683 （ R683G或者deltalREED）附近的突变。二、NF k B SignalingNF- k B/Rel 蛋白包括 NF k B2p52/p100, NF- k B1p50/plo5, c-Rel, RelA/p65和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控众多 的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激
5、反应，B细胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-k B/Re与IkB吉合并被其抑制。促 炎症 因子，LPS,生长因子和抗原受体激活IKK复合体（包含IKK g IKK a和 NEMO）,后者磷酸化Ik蛋白，导致I k蛋白被泛素化和溶酶体降解，于是NF KB被释放出来。活化的NFKB进一步被磷酸化激活并转移入核，NF-KB或单独 或与其他转录因子如AP-1, Ets和Stat结合诱导靶基因的表 达。在另一条NF kB途径中，NF-KB2p100/Rel复合体以未激活的状态停 留在胞浆中。一些受体 的激活，如LT g R CD40和BR3激活激酶NIK,激 活的NIK而后又激活IKK a复
6、合体，后者对NF-kBQIOO的竣基端氨基酸 进行磷酸化。磷酸化的NF- k B2 p10被泛素化并被蛋白酶体降解为NF-k B2 p52o最 后形成具有完整转录活性的NF-k B2 p52/RelB复合体，转移进入细 胞核并起始 靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的NFkB的激活剂和靶基因。、Toll-like Receptors (TLRs) PathwayToll样受体(TLR Joll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征， 在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一 道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显着作用。至今已发 现TL
7、R家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面,TLR3,7,8,9位于 内质网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内TIR结构域 (Toll/IL -1 receptor domain)和与之结合同样含有TIR结构域的接头蛋白MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL -1 receptorassociated kinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK -1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NFkB的 激 活。Tollip和IRAKM与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。这 些通路的 其
8、他调控模式包括由RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。My88非依赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKK & /TBK1的招 募，IRF3的磷酸化和干扰素B的表达。含有TIR结构域的接头分子如TIRAP, TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号调控中发挥重 要的 作用，它激活了 MyD88依赖的通路，并抑制了 TRIF依赖的通路仮 之亦然)。四、B Cell Receptor SignalingB细胞
9、抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mlg)和所结合的lg a /lg B (CD79a/CD7异质二聚体组成。mlg分子结合抗原后发生受体的聚 集，而lga/lg各信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活Src激酶家族中的 Lyn, Blk和Fyn, Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了信号小体的形 成，它由 BCR,之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CD19和BLNK,以及信号酶如 PLC Y 2, PI3K, and va等多种成分组成。由信号小体发出的信号继而激活复杂 的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷 酸酶，GTP酶和转录 因子。这将导致细胞在代谢，基因表达和细胞
10、骨架组织等方面发生变化。BCR 信号传导通路的复杂性可以导致产生许多不同的结果，包括存活，耐受，分化， 凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记 忆B细胞。细胞反应的实际结果取决 于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR 信号传递中的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄颜色标 记的就是其 中的一部分，例女口 CD45, CD19, CD22, PIR-B,和 Fcy RIIB1 (CD32) BCR 信号传导的时长和强度受BCR内化和负反馈回路的限制，
11、包括那些参与 Lyn/CD22/SHP-1 通路分子，Cbp/Csk 通路分子,SHIP,Cbl, Dok-1, Dok-3, Fcy RIIB1 PIR-B 和 BCR 的内在化。在体内，B 细胞 经 常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞 表面。B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请参考Akt/PKB信号通路图、NFkB信号通路图和actin的动态调节图了解关 于这 些通路更详细的信息。五、T Cell Receptor SignalingT细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，增殖和分化
12、。TCR激活的早期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(Lek, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对 TCR/CD3 复 合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基序(immuno receptor tyros in e-base aetivati on motif), CD45 受体酪氨酸磷酸酯 酶调 节Lek和其他Sre家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。Z链结合蛋白激酶(Zap-70, -Chain assoeiatedprotein kinase)被召集到 TCR/CD3 并被活 化，然 后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化
13、。SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav,接头蛋白NCK和GADS,还 有诱 导型 T 细胞激酶(ITK, indueible T cell kinase)o ITK 磷酸化磷脂酶 cy 1 (PLC 丫1 phospholipase CY 1),后者水解磷脂酰肌醇4, 5二磷酸 (PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 生成第二信使二酰甘油(DAG, diaeylglyeerol)和三磷酸肌醇(IP3, inositol trisphosphateA DAG 激活 PKC0 和 MAPK/Erk通路，两者都促进NFkB激活。IP3释放内质网中的Ca2+,促进胞外的Ca2+通过钙离子激活的Ca2+通道进入细胞。结合上Ca2+的钙调蛋白激活钙调蛋白磷酸酶，后者通过转录因子NFAT促进IL-2的转录。在这些通路中的某些点上存在反馈回路，允许信号通路在不同的细胞和环境下产 生不同的结果。从其他细胞表面受体（如CD28和LFA1）上接受的信号整合到TCR信号通路中进一步对细胞的反应做出调节。