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1、2004年度研究生循证医学WORKSHOP论文FDG-PET诊断孤立性肺结节的Meta分析研究孤立肺结节(solitary pulmonary nodule 简称SPN)是指肺内直径小于等于3厘米的类圆形病灶，无肺不张、肺炎、不伴有肺门淋巴结肿大；当肺内有其它病变时，能区分出该结节。SPN常在无症状的病人做常规X线和ct时发现,而这些无症状的病人半数以后会发现恶性病变 1。故对临床初检到的肺部结节,正确判断其组织学特性变的尤为重要。一般位于中心的结节,可以用痰细胞培养,和支气管镜检查。位于外围的结节,可以用穿刺活检的方法。此外定期的胸片观察，CT 扫描，MRI检查都可提供解剖和形态信息。但这几
2、种辅助的检查方法都有其缺陷。例如虽然穿刺活检对于恶性肿瘤有高达95%的诊断率,但对良性肿瘤的特异性诊断不到50% ,而且穿刺活检为侵入性检查,病人有一定的痛苦,术后会增加30%气胸和10%咯血的发生 2。痰培养的干扰因素太多。定期胸片检查避免了良性肿瘤不必要的外科手术,但是也耽误了恶性肿瘤患者的手术时机。胸部CT扫描可以清晰的观察结节的位置、形态、大小、边界、内部结构等,可以为临床提供许多有价值的直观资料,但是这些形态对于判断组织学特性具有不确定性,仍旧需要组织学活检进行确定诊断。近年来,国外关注的热点集中在应用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(Positron emission tomogr
3、aphy with 18-fluorodeoxyglucose，简称FDG-PET)诊断孤立肺结节3。 FDG-PET是一种非侵入性的检查组织葡萄糖代谢的影像学方法。文献报道,应用FDG-PET诊断孤立肺结节,区分结节良恶性的敏感性为82%-100%,特异性为60%-100% 4。但是多数研究均表明一些炎症结节和肉芽肿病变亦会呈现阳性结果，降低了FDG-PET的诊断能力。本次研究就是应用循证医学的思维,采取 Meta分析的手段，来客观真实的评估FDG-PET诊断孤立肺结节的准确度,及其区分其良恶性的能力。1 材料与方法1.1 文献检索与筛选 我们检索的数据库为: PubMed(1990年1月2
4、004年2月).检索词为(solitary pulmonary nodules AND pet OR positron emission tomography AND sensitivity AND specificity).语种限定为英语,研究对象限定为人类,排除发表类型为“综述”、“信件”、“评论”、“病例报告”的文章.为了避免漏检,还对OVID循证医学数据库(1990年1月2004年2月)和中国期刊网(1990年1月2004年2月)进行了补充检索,并对所检索文献提供的参考文献进行二次检索.两名评价员独立检索,如遇不一致讨论而定.评价员为医学影像专业研究生,已经系统阅读了有关PET的工作原
5、理和孤立肺结节各种影像学诊断的相关文献.文章的筛选根据Cochrane协作网推荐的诊断试验性研究的文章纳入和排除标准进行。纳入标准具体规定如下：1、研究目的为评价FDG-PET 诊断孤立肺结节的临床价值。2、前瞻性研究、盲法评价结果。3、研究对象20人。4、研究对象不具有相同的特征(如性别、年龄、基础病变、疾病严重程度、病变为位置等),且为连续性的研究对象.随访时间大于半年。5、所有纳入研究的人员均进行FDG-PET和金标准的检查。6、金标准为病理检查。7、结节直径3厘米。排除标准规定为：1、回顾性研究。非盲法评价。2、研究对象年龄小于18岁。3、未做或部分未做病理检查。4、无研究结节的历史X
6、线或CT检查资料。5、研究特殊人群的试验（未包括一切可能的病人）。由于各研究的PET机器型号难以统一，为了尽量排除PET扫描过程或机器本身的不同引起的研究结果间的误差，我们还规定了纳入的PET扫描研究的基本原则：*扫描前病人均禁食4小时。 *扫描前做透射断层显像。*PET扫描机属于第二代以后机型，空间分辨率达到5-7mmFWHM。*病人均静脉注射10mCi的18FFDG，扫描于注射后30-60分后开始。*由2名影像核医学科医师盲法评价结果。*半定量评价良恶性的标准为标化摄取比值（standardized uptake values，简称 SUV）,其计算公式为:SUV（衰减校正后的平均感兴趣区
7、的放射性每克体重的放射性示踪剂的注入剂量）我们采用国际通用的SUV值大于等于2.5为恶性组织，SUV值小于2.5为良性组织为标准评估结节的良恶性定量标准5。1.2 文献等级评定及资料内容提取 根据Cochrane协作网推荐的文献质量分级指南标准：A级为独立, 盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象连续且研究对象不具有相同的特征 (如性别、年龄、基础疾病以及疾病的严重程度)；B级为独立, 盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象非连续或研究对象具有相同的上述特征。每篇文献均提取研究作者、发表时间、人数、研究对象的平均年龄、性别比例、病灶数、真阳性值、假阳性值
8、、真阴性值、假阴性值、准确度、特异度、敏感度。若原文未提供具体数值,可根据文献中的资料计算得出。1.3 数据统计分析策略 采用Meta-Test Version 0.6软件 (Joseph Lau, MD New England medical center)对数据进行统计分析。A:异质性检验。因Meta分析涉及到多个研究结果间效应量的合并，所以在提取效应量时，应首先考虑是否存在抽样误差，以说明文献效应量的一致性。采用Q统计量检验法。B：建立统计分析模型。根据异质性检验的结果选择合适的统计分析模型，包括固定效应模型、随机效应模型和混合效应模型。进行Meta分析。C：Meta分析。采用Meta-
9、Test Version 0.6软件,按照相应的分析模型,应用Diamonds Formula法计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及其相应的95%可信区间6。具体的表达式为：敏感度真阳性值（真阳性值假阴性值）特异度真阴性值（假阳性值真阴性值）阳性预测值真阳性值（真阳性值假阳性值）阴性预测值真阴性值（真阴性值假阴性值）D: 建立SROC曲线（受试者工作特征曲线）。并计算曲线下面积。 由于SROC曲线同时考虑了敏感度和特异度之间非线性的关系,所以在诊断性试验中用于诊断试验准确性的估计。理想的诊断试验SROC曲线应在坐标轴的左上方，真阳性率为100%，假阳性率为0。具体步骤是先对真阳性率和假
10、阳性率进行Logit 变换,定义D(对数优势比)与S(阈值)为以下值DLogit (真阳性值)Logit (假阳性值) SLogit (真阳性值)Logit (假阳性值)然后建立D与S的直线回归方程 D=A+BS,根据最小2乘法计算出A(回归直线的截距)、B(回归系数)。最后由已知的A、B和假阳性值根据以下方程拟合SROC曲线7，此处假阳性值亦等于1特异度。敏感度1eA/(1-B)(1-假阳性值假阳性值)(1+B)/(1-B)-1E:敏感性分析。按照纳入文献质量评价标准将质量差的文献剔除后,对剩余研究进行Meta分析,考察结论有无变化。无变化说明文献的稳定性较好。2 结果与分析2.1 检索结果
11、与分析 Pubmed检索到42篇文献，与研究目的不符的24篇，其中含评论2篇，病例报道3篇，综述7篇，其它文献12篇。与研究目的相符的文献18篇，其中综述3篇，符合纳入标准的6篇，排除文献9篇。补充检索Ovid数据库未发现新的可纳入文献，补充检索中国期刊网发现所含文献均不符合纳入标准。对入选文献的参考文献进行二次检索，得到可纳入文献3篇。总计纳入文献9篇。2.2文献质量评价与数据提取 根据文献质量标准纳入文献符合A类的有6 篇(8、2、12、13、14、15 ),符合B类的有3 篇(9、10、11 )。纳入文献基本资料及数据见表1、2。表1研究作者发表时间平均年龄（岁）性别比例（男/女）病人数
12、量病灶数量良恶比例（良/恶）Dewan8199365.322/8303010/20Dewan2199566.517/522221/21Duhaylongsod91995未知未知474716/31Gupta1019966545/16616116/45Dewan11199763.643/9525215/37Prauer1219985930/20505423/31Lowe1319986353/24777826/52Orino14199864.68/1523236/17Hung15200158.111/1021213/18表2：StudyTPFPTNFNSen.(%)Spe.(%)PPV(%)NPV(
13、%)Acc.(%)Dewan8191829580908990Dewan21615010083.394.110095.5Duhaylongsod93131301008191.210093.6Gupta1042214393889282.491.8Dewan1135213294.686.794.686.792.3Prauer122841939083888687Lowe13518181986986.494.788.5Orino1415242886788.266.782.6Hung151712194.466.794.466.790.5注：TP：真阳性 TN：真阴性 FP：假阳性 FN：假阴性 Sens：
14、敏感性 Spe：特异性 PPV：阳性预测值 NPV：阴性预测值 Acc：准确度2.3统计分析结果。A:异质性检验 Q=3.61 df=8 0.90P0.75 异质性检验无统计学意义,说明纳入研究间效应量是同质的。应采用固定效应模型进行Meta分析。B:Meta分析结果 汇总的敏感度是93%(95%可信区间 89%-96%),特异度78%(95%可信区间 70-85%)，阳性预测值是90%(95%可信区间 86%-93%) 阴性预测值85%(95%可信区间 76%-91%)。见图1C:绘制SROC曲线 首先绘制关于D、S的回归直线,见图2。求出的A=3.8749, B=0.2718。然后拟合出S
15、ROC曲线见图3。图1黑色散点表示研究的敏感度值和特异度值，其两边直线表示95%可信区间。直线越长，说明此研究的精确性越小，变异大，加权时给予的权重小；直线越短，说明此研究的精确性越大，变异小，加权时给予的权重大。Pooled代表加权汇总敏感度和特异度及95%可信区间。若散点均集中在较窄的区间内，说明散点表示的研究间同质性较强。图2纵坐标是D值,横坐标是S值。TPR 真阳性率 FPR 假阳性率。黑色散点表示各研究D关于S的线性回归关系。回归直线截距A=3.8749, 回归系数B=0.2718。 回归方程为D=3.8749+0.2718S图3坐标轴的纵坐标是敏感度（真阳性率），横坐标是100-特
16、异度（假阳性率）。椭圆型黑色散点代表每个研究的敏感性和100-特异度估计值，椭圆的面积大小是根据各自权重赋予的。曲线下面积表示纳入研究的汇总得出得PDG-PET对孤立肺结节得诊断价值。四方型虚线框代表汇总得敏感度、特异度及其95%可信区间。SROC曲线可以评价诊断性试验效果，曲线越靠近坐标轴的左上方，曲线下面积越接近100%，则说明该试验的诊断敏感度高，特异度小，试验越可靠。本研究FDG-PET诊断孤立肺结节SROC曲线下面积是93.19%。D:敏感性分析结果。分别剔除B 级文献9、10、11后的Meta分析结果显示差异很小，文献稳定性好。文献汇总敏感度（95CI）汇总特异度（95CI）SRO
17、C曲线下面积Q值剔除90.93（0.890.96）0.78（0.690.85）94.242.89（P0.75）剔除100.93（0.890.96）0.77（0.680.85）92.043.44（P0.75）剔除110.93（0.890.96）0.77（0.680.85）92.273.34（P0.75）不剔除0.93（0.890.96）0.78（0.700.85）93.193.61（P0.75）讨论一般认为孤立肺结节有50-60%为良性，CT等影像学检查认为恶性而被切除的结节中，仍有20-40%为良性，可见寻找准确而敏感的检查方法减少以往决策中的失误是很重要的。国外的研究均表明FDG-PET在诊
18、断孤立肺结节时有明显的优势，它不仅使良恶性结节的鉴定有了半定量的指标（SUV），减少了定性诊断的主观因素影响，而且能够正确的评价恶性病灶的分期和分级，以及鉴别是否为肿瘤的复发灶或转移灶。本研究亦证实了FDG-PET诊断孤立性肺结节的高敏感度，与病理结果对比，诊断一致率是90.21，与Michael KG等人的多中心前瞻性研究结果一致16，其敏感度、特异度分别是96.8、77.8。此外笔者还初步分析了汇总阳性预测值和阴性预测值的意义。本研究表明FDG-PET诊断孤立肺结节的特异度只有78%，说明此试验有一定的误诊率（假阳性）。一般容易误诊的病灶多是一些处于活动期的炎症灶、肉芽肿、脓肿、结核和某些
19、真菌病；另一方面，亦存在假阴性的情况，多发生于直径1.5cm小结节、低代谢肿瘤、高血糖症患者6。假阳性和假阴性的存在考虑其影响因素有，首先SUV值受许多因素的影响，单一凭借SUV值判断良恶性准确度较差。但有研究表明，若结节SUV值6.0，其可能为恶性的程度是良性的15倍；若结节SUV值1.5，则一般为良性9。其次可能由于恶性组织葡萄糖6磷酸活性低于良性组织，而导致炎症细胞和肿瘤细胞在FDG摄取时间上存在差异。已经证明采取延迟扫描、双期扫描可以更好的区别良恶性17。虽然延迟扫描使扫描过程延长达1415分钟，但却大大提到了SUV值在2.5附近的结节的诊断准确率17。第三，结节直径的大小也影响结果的
20、准确性。一般认为当结节直径2厘米，其良恶性估计的准确性即开始降低17。因为标准的PET扫描机的空间分辨率一般是57FNHM，由于扫描过程中病人的呼吸运动、散射效应、噪声、部分容积效应等原因致实际的空间分辨率降低，因此经常低估了结节的实际摄取力，从而判断良恶性出错。尤其对于直径1.5厘米的结节，其大小为2倍的标准最小空间分辨率，因为部分容积效应的影响，经常出现假阴性结果。第四，高血糖症将导致恶性结节的FDG摄取率降低，造成假阴性。可能的原因是高浓度的血清葡萄糖竞争抑制组织对FDG的摄取，尤其在急速发作的高血糖症患者，其竞争抑制的效果更明显。而对于血糖平稳升高的患者影响较小20。因此面对诸多问题还
21、需要进一步的研究以提高FDG-PET诊断的准确性。通过阳（阴）性预测值的结果分析，显示出FDG-PET检查的优势。本研究得出的阳性预测值为90，说明有10的良性结节被误诊，若所有阳性结节均做手术切除，则仅有10的误切率，与上述提到40-60的误切率相比明显减少。汇总的阴性预测值为85，可能漏诊的恶性病灶为15，对于此类暂时认为“良性”的病人，临床医师通常会推荐病人做进一步的组织学检查，一般有75的病人后续检查中发现结节为恶性6。因此FDG-PET检查有一定的实用价值。面对FDG-PET诊断孤立肺结节的优势和缺陷,如何正确评价其使用价值,就涉及到成本效果分析。当前影响PET广泛使用的主要问题还是
22、检查费用过高。但根据L.A.Comber等人的研究表明,当结节恶性度为54%时,应用CT诊断孤立肺结节的每例病人的增量成本效果比是16，847.22美元,其诊断准确率仅82%,而FDG-PET为12，300美元,诊断准确率是95%21,故认为做FDG-PET检查是值得的。但实际应用时需考虑到该人群结节的恶性程度和开胸手术的危险性。对于低恶度低手术危险者,适宜手术切除。对于高危人群,采取PET诊断试验是可取的22。但我国在广泛应用此项检查之前，首先必须开展关于针对我国的FDG-PET诊断孤立肺结节的卫生经济学评价。本次研究入选文献中包括由同一中心不同年份发表的文献3篇2、8、11，及二次检索参考
23、文献得到纳入文献3篇2、4、8。这其中难免存在偏倚的问题，即指在资料收集、分析、解释、发表和综述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的情况。尽管纳入上述提到文献会增加抽样偏倚，但是通过补充检索OVID数据库，以提高文献的查全率来减少抽样误差。此外为了减少选择偏倚，严格按照Cochrane中心推荐的纳入和排除标准由2名评价员独立进行文献筛选和数据提取。由于各研究的病人来源多样化，影像评估员的经验不同，扫描机器具体参数指标难以统一等诸多因素影响，可能导致各自的研究结论有一定的差异，所以在接受研究结果时采取敏感性分析，判断各自结论对Meta分析结果是否有影响。异质性检验表明我们纳入的所有研究效应量之
24、间是同质的，说明研究间的变异只由随机误差引起。提高检验水准采用=0.10，增大检验效能后，仍旧显示P0.10，所以考虑本组研究的同质较强，但也不除外由于纳入研究数目较少，不足以检测出异质性的原因。目前还没有一个确定的界限，纳入研究为多少时，就可以检测出是否存在异质性。但是根据Forest图可以目测异质性，我们的9项研究均在较小范围内波动，说明研究间的确存在同质性。虽然1993年FDG-PET已用于孤立肺结节的诊断，但笔者在检索过程中发现，与其它影像学检查方法之间的比较研究文献较少，其研究目的、设计类型、文献质量均不符和Meta分析要求，故本研究未做其它检查与FDG-PET的比较。参考一项关于加强CT诊断肺结节（直径0.5-4厘米）良恶性的多中心研究结果23，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别是98%、58%、68%、96%。亦可显示FDG-PET在减少误诊和漏诊方面有优势。本研究通过对应用FDG-PET诊断孤立肺结节的Meta分析表明，作为一种无创性诊断结节良恶性方法,FDG-PET有很高的敏感度，和中等程度（77%）的特异度，诊断价值较高。但是特异度较低仍是目前存在的问题，需要以后更多前瞻性的、设计合理的、多中心随机对照实验去探索。8