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1、.方案批准起草者日期：质量研究室审核日期：QC审核日期：法规事务部审核日期：QA审核日期：批准日期：注： 在方案批准部分签字表明签字者同意方案中规定的检测项目检测方法和记录要求。在执行本方案的过程中可能会出现影响严格执行本方案的偏差，对较小的偏差将通过偏差报告的形式来解决，对于关键性偏差，如对方法的调整、对参数或接受标准的调整必须制定出增补方案并按照原方案批准程序得到批准才能进行。所有的偏差报告和增补方案必须在提交验证报告供批准时一同提交。目录精选 word 范本，供参考！.1.概述 .32.参考资料 .43.职责 .44.色谱系统及色谱条件 .45.器材与试剂 .56.验证试验 .56.1系
2、统适应性 .56.2专属性 .66.3耐用性 .76.4定量限 .76.5检测限 .86.6线性与范围 .86.7准确度 .96.8精密度 .117.再验证周期 .128.偏差及纠正措施 .129.最终审核和批准 .12药品残留溶剂顶空分析方法草案 .14精选 word 范本，供参考！.1.概述1.1 根据 ICH 对药品中残留溶剂含量的要求及盐酸噻氯匹定 生产工艺，必须控制盐酸噻氯匹定生产工艺中使用到的溶剂乙醇、丁酮、甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF) 的残留量。限度分别为： 乙醇 5000ppm 、丁酮 5000ppm 、甲苯 890ppm 、DMF 880ppm 。1.2 分析方
3、法草案见附件。1.3 本分析方法属于杂质定量分析，因此需要验证的项目有：系统适应性、专属性、线性、准确度、检测限、定量限、精密度、耐用性，具体参数及接受标准要求见下表：项目系统适应性参数残留溶剂峰面积的RSD理论塔板数 (N)拖尾因子 (T)分离度 (R) ( 残留溶剂间 )接受标准(1) RSD 10.0%(2) N 10000(3) T 2.0(4) R 2.0(1) 空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无显著干扰峰。专属性溶剂和已知杂质的干扰(2)供试品 -标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的分离度应不小于 1.5 。(3)对各残留溶剂出峰位置进行定位，用RRT表示。(1)列出残留溶剂浓度与峰面积
4、的线性回归方程，要求相关系数不小于0.99 ；研究范围为：定量限， 10% ，20% ，(2)Y 轴截距绝对值与 100%线性浓度水平响应值比值应小于 5% 。线性及范围40% ， 60% ， 80% ， 100% ， 120% 残留溶(3)计算残差平方和；剂限度水平，进行线性研究(4)报告 Y 轴截距 95% 置信区间(5)每个浓度水平三次重复进样峰面积RSD 不大于 10% 。检测限信噪比 S/NS/N 在 35 范围内信噪比 S/N(1) S/N 在 1015 范围内定量限(2) 定量限应不高于残留溶剂限度的50%(3)三次重复进样定量限溶液选取 80% 、100% 、 120% 三种浓
5、度，每(1)单一回收率应在 80.0%120.0%之间准确度(2)各浓度水平内的回收率及各浓度水平回收率一浓度配制 3份，用 9 次测定结果评价方(回收率 )平均值之间的 RSD 不大于 2.0% 。法的回收率。(3)报告平均回收率 95% 置信区间重复性实验员 A、仪器 1 测定标准溶液峰面积 RSD 不大于 10.0%实验员 A、仪器 1 连续三同一实验人员不同日期之间峰面积的RSD 不超天测定过 10.0%精密度中间精密度实验员 A、使用仪器2 测同一实验人员在不同仪器之间峰面积的RSD 不定超过 10.0%实验员 B、使用仪器1 测不同实验员，采用相同仪器，供试品峰面积结定果的 RSD
6、 不超过 10.0%1.改变流速 ( XX%)耐用性2.改变初始柱温 ( XX )同“系统适应性要求”3改变色谱柱的批号精选 word 范本，供参考！.2.参考资料ICH Q3C (R3), November 2005.ICH Q2 (R1), November 2005. Residual Solvents, United States Pharmacopoeia 31, November 2007. Residual Solvents, European Pharmacopoeia 6.0, June 2007.3. 职责姓名部门资质职责XXX质量研究室助理工程师负责起草 XX 残留溶剂分
7、析方法验证方案及执行XXX质量研究室检验员协助 XX 残留溶剂分析方法验证执行伍蔚萍质量研究室工程师负责审核 XX 残留溶剂分析方法验证方案并提供指导XXX质量检验部负责审核 XX 残留溶剂分析方法验证方案并提供指导何利军法规事务部工程师负责审核 XX 残留溶剂分析方法验证方案并提供指导周俊林质量保证部工程师负责审核 XX 残留溶剂分析方法验证方案陆本乐质量副总经理负责批准 XX 残留溶剂分析方法验证方案4. 色谱系统及色谱条件4.1 色谱系统项目第一台GC 主机Agilent 7890A顶空进样器Agilent G1888A自动液体进样器Agilent 7683B工作站及版本号Chemsta
8、tion B.03.01校正有效期2009.09.204.2 色谱条件GC 参数柱温40保持 20min检测器温度【】250载气N2分流比10: 1氢气流速【 ml/min 】40色谱柱型号DB-624色谱柱规格30m 0.53mm, 3顶空进样器参数平衡温度【】80传输线温度【】105顶空瓶平衡时间【min 】45顶空进样器参数第二台第三台Agilent 7890AAgilent 6890NAgilent G1888AAgilent 7694EAgilent 7683BAgilent 7683BChemstation B.03.01Chemstation B.02.012009.09.202
9、009.09.20， 10 /min 升温至 240 ，并在 240 保持 20min进样口温度【】140载气流速【 ml/min 】4.8运行时间【 min 】60空气流速【 ml/min 】400检测器类型FIDm定量管温度【】90顶空瓶振摇方式low加压时间【 min 】0.5精选 word 范本，供参考！.定量管填充时间【min 】0.2定量管平衡时间【 min 】0.1进样时间【 min 】1.0进样量【 mL 】1.05. 器材与试剂表 2.器材列表名称级别 /规格编号校正有效期厂家分析天平分度值 0.01mgQC-BA-012009.09.20Mettler Toledo分析天平
10、分度值 0.1mgQC-BA-022009.09.20Mettler Toledo移液管A/1.0ml, 10.0ml容量瓶A/10ml, 50ml, 100ml表 3.试剂列表品名批号级别 (纯度 )供应商 /来源有效期 /复测期乙醇609995AR临安青山化学试剂厂丁酮050306AR汕头金砂化工厂甲苯20060601AR临安青山化学试剂厂DMF501124ARTEDIA盐酸噻氯匹定供试20069028EP企业自制品6. 验证试验6.1 系统适应性目的： 对由分析设备、实验操作、被分析供试品组成的完整的系统进行评估。接受标准：计算标准溶液图谱中目标峰各检测参数：连续六次进样标准溶液所得图谱
11、中目标峰峰面积RSD 10%理论塔板数 (N) ： 10000分离度 (R) ： 2.0 残(留溶剂间 )拖尾因子 (T) ： 2.06.1.1 溶液配制空白溶液： DMI 。标准储备溶液：精密称取 乙醇 0.25g 、丁酮 0.25g 、甲苯 0.0445g 、DMF0.044g置于已有20ml DMI的 100.0ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。标准溶液： 移取标准储备溶液10.0ml ，置 100.0ml 容量瓶中，用DMI 稀释至刻度，混匀。即得 乙醇 250 g/ml 、丁酮 250 g/ml 、甲苯 44.5 g/ml 、 DMF44 g/ml 。分别移取5.0ml 空
12、白溶液 、 标准溶液 ，置于顶空瓶中，密封，即得。精选 word 范本，供参考！.6.1.2 分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液12标准溶液66.2 专属性目的： 对分析方法准确可靠测定被分析物的能力进行测试。接受标准空白溶液图谱中目标峰出峰位置附近无显著干扰峰。供试品 -标准溶液图谱中目标峰与相邻峰的分离度应不小于1.5 。对各残留溶剂出峰位置进行定位，用RRT 表示。6.2.1 溶液配制注： 分别配制各残留溶剂限度水平的定位溶液，及残留溶剂混合定位溶液(标准溶液 )。乙醇定位 溶液 ：称取 乙醇 0.25g ，置于已有20mlDMI的 100ml 容量瓶中，
13、以DMI 稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml ，置 100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度 ,混匀。浓度250g/ml 。丁酮定位溶液 ：称取 丁酮 0.25g ，置于已有20mlDMI的 100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml ，置 100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。丁酮250 g/ml 。DMF 定位溶液 ：称取 DMF0.044g ，置于已有20mlDMI 的 100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml ，置 100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。DMF44 g/ml 。甲苯定位溶液 ：称取
14、甲苯 0.0445g ，置于已有20mlDMI 的 100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。移取上述溶液10ml ，置 100ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。甲苯 44.5 g/ml标准溶液： 配制同 “6.1系统适应性 ”项下。供试品 -标准溶液： 称取 0.25g 供试品，置20ml 顶空瓶中，向其中加入5.0ml 标准溶液 ，密封，即得供试品-标准溶液。分别移取5.0ml 空白溶液 、 标准溶液 、各 定位溶液 ，置于顶空瓶中，密封，即得。6.2.2 分析色谱系统稳定后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液2精选 word 范本，供参考！.2标准溶液63乙
15、醇定位溶液14丁酮定位溶液15甲苯定位溶液16DMF 定位溶液17供试品 -标准溶液18标准溶液16.3 耐用性目的： 确认在测定条件有微小变动时，测定结果不受影响的承受程度。接受标准各项改变测试结果均应满足系统适应性要求。6.3.1 柱温改变试验( 2%) ，其他条件不变。原柱温： 40改变后柱温 （1）39（ 2） 41 溶液配制：同 “6.1 系统适应性 ”项下。分析进样：同 “6.1 系统适应性 ”项下。6.3.2 改变载气流速( 5%) ，其他色谱条件不变。原载气流速： 4.8ml/min改变后载气流速：（1）4.6ml/min （ 2）5.0 ml/min溶液配制：同 “6.1 系
16、统适应性 ”项下。分析进样：同 “6.1 系统适应性 ”项下。6.3.3 改变色谱柱批号，其他色谱条件不变。用同一型号、不同批号的色谱柱对系统适应性进行测试。溶液配制：同 “6.1 系统适应性 ”项下。分析进样：同 “6.1 系统适应性 ”项下。6.4 定量限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3 次，记录空白溶液图谱基线噪声值。按信噪比(S/N)在 1015 范围的要求，配制定量限溶液，进样3 次。以下式计算信噪比(S/N) ：2HS/N h上式中：H定量限溶液图谱中待测残留溶剂峰高；精选 word 范本，供参考！.h 空白溶液图谱中在待测残留溶剂出峰位置附近的基线噪声。如有可能，基线噪声范围
17、应对称地覆盖待测残留溶剂出峰位置。接受标准： 残留溶剂定量限应不大于其限度的50% ， 3 次重复进样所得目标峰面积RSD 不大于 10% 。6.5 检测限在仪器系统稳定后，连续进样空白溶液3 次，记录空白溶液图谱基线噪声值。按信噪比(S/N)35 范围之内的要求，配制检测限溶液。信噪比(S/N) 计算方法同“ 6.4 定量限”项下。6.6 线性与范围目的 ：测试在给定的范围内，待测物的响应值与供试品中被分析物的浓度成正比例关系的程度。注： 线性范围从各待测残留溶剂定量限到标准溶液浓度的120% ，共 8 个点，分别为：定量限、 10% 水平、 20% 水平、 40% 水平、 60% 水平、
18、80% 水平、 100% 水平、 120% 水平。残留溶剂线性范围最低浓度应为定量限浓度；若残留溶剂定量限溶液图谱峰面积大于某浓度水平线性溶液图谱中残留溶剂峰面积，则该浓度水平溶液及以下各浓度水平溶液不计算。接受标准用峰面积和与其相对的浓度绘制标准曲线y=mx+b 。计算残差平方和； %bias 5%。相关系数不小于 0.99 。报告 Y 轴截距 95% 置信区间。每个浓度水平溶液三次重复进样所得峰面积RSD% 不大于 10% 。%bias=100b/(mC+b)其中：C 为 100% 水平线性溶液浓度，g/mlm为线性曲线斜率b为线性曲线Y 轴截距6.6.1 溶液配制空白溶液： DMI 。标
19、准储备溶液：精密称取 乙醇 0.25g 、丁酮 0.25g 、甲苯 0.0445g 、DMF0.044g置于已有20ml DMI的 100.0ml 容量瓶中，以DMI 稀释至刻度，混匀。其中乙醇 2500 g/ml 、丁酮2500 g/ml 、甲苯 445 g/ml 、DMF440 g/ml标准溶液： 移取标准储备溶液10.0ml ，置 100.0ml 容量瓶中，用DMI 稀释至刻度，混匀。即得 乙醇 250 g/ml 、丁酮 250 g/ml 、甲苯 44.5 g/ml 、 DMF44 g/ml 。精选 word 范本，供参考！.线性溶液： 按照下列水平配制各水平线性溶液。水平 (%)标准储
20、备溶容量瓶浓度（ g/ml）液体积 (ml)体积 (ml)乙醇丁酮甲苯DMF12065030030053.452.810055025025044.544.08045020020035.635.26035015015026.726.44025010010017.817.62015050508.98.810110025254.454.4定量限按 6.5定量限浓度6.6.2 分析在获得稳定的基线后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液22标准溶液63定量限溶液3410 线性溶液3520 线性溶液3640 线性溶液37标准溶液1860 线性溶液3980 线性溶液310100 线性溶液3111
21、20 线性溶液312标准溶液16.7 准确度目的： 考察残留溶剂分析方法测定结果与真实值或参考值接近的程度。注： 分别向供试品中加入80% 、 100% 、 120% 浓度水平稀释溶液，得三个水平准确度溶液。每个水平配制三份。接受标准单一回收率应在80.0%120.0%之间各浓度水平内的回收率及各浓度水平回收率平均值之间的RSD 不大于 10.0% 。报告平均回收率95% 置信区间6.7.1 溶液配制空白溶液： DMI 。标准溶液： 同 “6.1系统适应性 ”项下。精选 word 范本，供参考！.80 稀释液： 称取 乙醇 0.20g 、丁酮 0.20g 、甲苯 0.0356g 、DMF0.0
22、352g置于已有20mlDMI 的 100ml 容量瓶中，以 DMI 稀释至刻度，移取上述溶液10ml ，置 100ml 容量瓶中，用 DMI 稀释至刻度，混匀。80 准确度溶液： 称取供试品0.25g ，置 20ml 顶空瓶中，加入80 稀释液 5.0ml ，密封瓶盖，即得。同法配制三份。100 稀释液： 称取 乙醇 0.25g、丁酮 0.25g 、甲苯 0.0445g、DMF0.044g ，置于已有20ml DMI 的 100ml 容量瓶中，以 DMI 稀释至刻度，移取上述溶液10ml ，置 100ml 容量瓶中，用 DMI 稀释至刻度，混匀。100 准确度溶液： 称取供试品0.25g ，
23、置 20ml 顶空瓶中，加入100 稀释液 5.0ml ，密封瓶盖，即得。同法配制三份。120 稀释液： 称取 乙醇 0.30g、丁酮 0.30g 、甲苯 0.0534g、DMF0.0528g ，置于已有20ml DMI 的 100ml 容量瓶中，以 DMI 稀释至刻度，移取上述溶液10ml ，置 100ml 容量瓶中，用 DMI 稀释至刻度，混匀。120 准确度溶液： 称取供试品0.25g ，置 20ml 顶空瓶中，加入120 稀释液 5.0ml ，密封瓶盖，即得。同法配制三份。6.7.2 分析在获得稳定的基线后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液12标准溶液63供试品溶液 11
24、4供试品溶液 21580 准确度溶液 11680 准确度溶液 21780 准确度溶液 318100 准确度溶液 119100 准确度溶液 2110100 准确度溶液 3111120 准确度溶液 1112120 准确度溶液 2113120 准确度溶液 3114标准溶液16.7.3 计算以外标法计算准确度溶液中残留溶剂的测得量，减去供试品中残留溶剂的量，以此差值除以加入的稀释液中残留溶剂量，即得回收率，计算公式如下：回收率测得量样品原有量C F5W C%100100加入量C AP 5精选 word 范本，供参考！.上式中：CF 为准确度溶液各残留溶剂的测定浓度，g/ml；W 为供试品的称重，g ；
25、C 为供试品中残留溶剂的含量，ppm ； 计算公式见附件CA 为加入的稀释液各残留溶剂的浓度，g/ml。P 为残留溶剂标准品纯度；AFCSP测定浓度 C FAS上式中：A F 为准确度溶液图谱中残留溶剂峰面积；A s 为标准溶液图谱中残留溶剂峰面积；Cs 为标准溶液中各残留溶剂浓度，g/ml；6.8 精密度注： 由于实际供试品中目标残留溶剂有些能够检出，有些未检出，此时比较供试品含量测定结果无法反映精密度。故以标准溶液代替供试品考察精密度。6.8.1 重复性目的 ：在相同的操作条件下，测试在较短时间间隔精密度。接受标准连续六次进样标准溶液所得图谱中目标残留溶剂峰面积的RSD 不超过 10% 。
26、6.8.1.1 溶液配制空白溶液： DMI 。标准溶液： 同 “6.1系统适应性 ”项下。6.8.1.2 分析在获得稳定的基线后，按下列顺序进样分析：编号名称进样次数1空白溶液22标准溶液66.8.2 中间精密度目的 ：按照重复性实验的测定程序，在同一实验室，评价在改变实验员、日期条件下所的结果之间的精密度。接受标准不同实验者、不同日期、不同仪器的测试结果对应的RSD 分别不大于10 。精选 word 范本，供参考！.6.8.2.1 不同日期测定：由实验员A，以仪器不同日期1， 2， 3 天按照重复性实验的测定程序测定。6.8.2.1.1溶液配制同 “68.1 重复性 ”项下。6.8.2.1.
27、2进样顺序同 “68.1 重复性 ”项下。6.8.2.2 不同仪器的测定：由实验员A ，以仪器按照重复性实验的测定程序测定。6.8.2.2.1溶液配制同 “68.1 重复性 ”项下。6.8.2.2.2进样顺序同 “68.1 重复性 ”项下。6.8.2.3 不同实验员的测定：由实验员B ，以仪器按照重复性实验的测定程序测定。6.8.2.2.1溶液配制同 “68.1 重复性 ”项下。6.8.2.2.2进样顺序同 “68.1 重复性 ”项下。7.再验证周期若分析方法的改变超出方法验证范围，或产品生产工艺发生改变，需对分析方法进行再验证。8.偏差及纠正措施应将所出现的所有偏差和所采取的纠正措施应记录在
28、 “偏差清单 ”中。对因发生偏差而导致的任何变更控制，应将变更控制表附在本验证文件后或指出其所在位置。应验证纠正措施并在相应的栏目内签名并注明日期。偏差清单偏差序号偏差内容纠正措施负责人完成日期9.最终审核和批准验证结束后，应分析所有验证数据，完成分析方法验证报告。精选 word 范本，供参考！.如果：a.本分析方法验证方案中的内容均已执行，并附相应的实验报告，结果符合要求。b.所有偏差均已被明确列出且得到纠正。c. 验证报告均已经过质量研究室主管、QC 代表、法规事务部代表、QA 代表审核。则：公司质量负责人批准验证报告。精选 word 范本，供参考！.药品残留溶剂顶空分析方法草案1. 试剂
29、与试液：正庚烷（AR ）N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF)（AR 或 HPLC ）1,3- 二甲基 -2- 咪唑基啉酮 （DMI ）（Fluka 或等同）2. 仪器： Agilent7890A 气相色谱仪、 G1888 顶空进样器和色谱处理软件，或等同3. 色谱条件GC 参数Temp0 ：80 Time0 ：3minRate1：15/min柱温Temp1 ：140 Time1 ：0minRate2：35/minTemp2 ：245 Time2 ：10min检测器温度【】250进样口温度【】200载气N2载气流速【 ml/min 】4.8分流比10:1运行时间【 min 】20氢气流速【 ml/min 】40空气流速【 ml/min 】400色谱柱型号DB-624检测器类型FID色谱柱规格30m530m3.00 m顶空进样器参数顶空瓶加热温度【】100定量管温度【】130传输线温度【】140顶空瓶振摇方式High顶空瓶平衡时间【min 】30顶空瓶加压时间【min 】0.40定量管填充时间【min 】0.20定量管平衡时间【min 】0.10进样时间【 min 】1.00进样量【 mL 】1.04. 溶液配制空白溶液 ： DMI 。标准储备溶液：称取 正庚烷 0.100g 、DMF0.176g ，精密称定，置一已有约20ml DMI的100.0ml 容量瓶中，并用DMI 定容