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1、六味地黄丸的配伍组成及研究进展20101378 张婷 10 级硕士 7 班摘要 ： 本文重点介绍了六味地黄丸的配方组成及特点，以及在临床中的应用，包括今年来在化学成分检测方面的进展。关键词 ：六味地黄丸；组方；药理研究；临床应用；化学成分六味地黄丸是著名方剂，经历代医家临床反复验证，组方严谨合理，功效显著，其后许多滋阴补肾的方剂由此方衍化而来。多年来，除丸剂外，亦被改为汤剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂、口服液等用于临床，运用范围逐渐扩大，主治病证相应增多。本文将就六味地黄丸的组方及近几年内的临床研究应用进行概述。1 六味地黄丸的组方及药物配伍特点1.1 六味地黄丸始见于宋代医家钱乙的小儿
2、药证直诀，原名地黄丸，是根据历代名医张仲景金匮要略中的肾气丸化裁而来。钱乙将肾气丸中补火助阳的附子、肉桂去掉，易干地黄为熟地黄而成滋阴补肾的经典名方六味地黄丸。六味地黄丸复方主要由熟地黄，山茱萸，干山药，泽泻，牡丹皮，茯苓六味药组成。主治肝肾阴虚导致的腰膝酸软、头目眩晕、耳鸣耳聋、盗汗遗精、小儿囟开不合之症，或虚火上炎而致的骨蒸潮热、手足心热、消渴、虚火牙痛、口燥咽干、舌红少苔、脉细数等。1.2 六味地黄丸的方解及药物配伍特点本方为肾阴亏损，兼有虚火内扰之证而设。故从滋阴补肾立法，体现了“壮水之主，以致阳光” 的治疗原则。中医认为肾藏有 “先天之精”， 为五脏六腑之本，生命之源，故有 “先天之
3、本”之称。肾阴不足，则变生诸证。本方组方科学，以肾、肝、脾三阴并补而重在补肾阴为主。方中重用熟地黄，主入肾经，滋阴补肾，填精益髓，为君药；辅以山茱萸，主入肝经，补养肝肾，并能涩精；山药主入脾经，补益脾阴，亦能固精，共为臣药。三药配伍，滋补肝脾肾，熟地黄用量是山茱萸和山药两味之和，共成三阴并补以收补肾治本之功，此为 “三补”。泽泻配熟地黄泻肾降浊；丹皮配山茱萸清泻肝火；茯苓配山药淡渗脾湿，三药相配为“三泻”。六药相配，三补三泻，补泻并用，补中有泻，寓泻于补，相辅相成，补药用量重于泻药，是以滋补为主。肝脾肾三阴并补，以补肾阴为主，共成先、后天同补之功。本方六味药，三味“补”药，三味“泻”药，分为三
4、组，一补一泻，分别针对肾、肝、脾三脏，补中有泻，寓泻于补，相辅相成，而三味补药的用量较重，三味泻药用量较轻，这样的配伍结果，使之滋补而不滞邪，降泻而不伤正，而达到补虚的目的。补泻结合，以补位主，以泻为辅，三补治本，三泻治5标，标本兼顾。因此，直至今日，仍为医学界所公认的补阴代表方剂，从而扩大了六味地黄丸临床应用的适应症与治疗范围。为临床所广泛使用。2六昧地黄丸方药药理研究2 1 熟地黄 味甘性微温，归肝肾经，能滋阴补血，益精填髓。主要化学成分有梓醇、地黄素、地黄苷、多种糖类、氨基酸、微量元素等。对免疫、血液、内分泌、心脑血管及神经系统等方面均有一定的影响，在抗肿瘤和增强免疫功能以及降血糖、降压
5、方面都显示出较好的疗效。3 2 山萸肉 味酸性微温，归肝肾经，补益肝肾，收敛固涩。雷公炮炙论日：“壮元气，秘精”。主要化学成分有苷类、有机酸类、鞣质类、糖类及肌醇、生物碱、维生素、氨基酸、矿物元素、磷脂等。实验证明山萸肉具有调节免疫反应、强心、保肝、镇痛和镇静、抑菌、抗氧化和胰岛素样保护作用1。 ?4 3 山药 味甘性平，归肺脾肾经，益气养阴，补脾肺肾。现代医学研究表明，怀山药含有皂甘、黏液质、胆碱、淀粉、糖、蛋白质、糅质、多种氨基酸、维生素 C多巴胺、山药碱、钙、磷、铁等，能诱生干扰素，增强机体的免疫功能，改善冠状动脉及微循环的血流，有镇咳、祛痰、平喘等药理作用。5 4 牡丹皮 味苦、辛，性
6、微寒，归心肝肾经，清热凉血，活血化瘀。牡丹皮的化学成分有丹皮酚、丹皮酚苷类、芍药苷类、甲氧基苯乙酮类、挥发油及植物甾醇类、没食子酸等。牡丹皮还含有丰富的微量元素，有抗病原微生物、抗心肌缺血、抗炎、保肝、降血糖、调节免疫功能，还有镇静、解痉、退热等中枢作用2 。2 5 茯苓味甘、淡，性平，归心脾肾经，利水渗湿，健脾安神。菌核含有 一茯苓聚糖、三萜类茯苓酸、茯苓素、茯苓醇等，具有利尿、抗炎、抗肿瘤、调节胃肠功能、免疫调节及降血糖作用。3 6 泽泻味甘、淡，性寒，归肾膀胱经，利水渗湿，泻热。块茎中分离出五种三萜类化合物，另有挥发油、少量生物碱、天门冬素、甾醇、脂肪酸、蛋白质等。具有利尿、影响脂质代谢
7、、抗动脉粥样硬化、降压、降血糖作用。综合六味地黄丸组方中各味药的药理研究，六味地黄丸有广泛的药理功能。根据中药药理学（ 沈映君主编上海：上海科学技术出版社，2004年 ） 记载，六味地黄丸具有增强免疫功能、抗肿瘤、保肝、降血脂、降血糖、调节钙磷代谢、增强性功能、减轻耳中毒、改善心肌缺血、增加 SO前蛋白质含量、降低脂褐素含量等药理作用。3. 现代研究及临床应用4 1 药理作用3. 1. 1调节免疫作用：文献报道，本方1oo%煎剂和水剂醇提取液能提高淋巴细胞的转化率，对淋巴细胞转化具激发作用，能对抗环磷酰所致胸腺，脾脏重量减轻，使淋巴细胞转化功能恢复到正常水平。本方尚可抑制地塞米松所致小鼠腹腔巨
8、噬细胞功能低下和血液中淋巴细胞降低，增强巨噬细胞的免疫活性，促进干扰素的产生3 。3 1 2 抗肿瘤及抗突变作用：实验表明，本方对致癌物诱发的动物肿瘤的发生具有一定的抑制作用，六味地黄汤能抑制 NL硝基氨酸乙酯和氨基甲酸乙酯的诱发作用，有助于荷瘤机体的单核吞噬系统吞噬功能，促进骨髓干细胞和淋巴细胞增生。六味地黄丸有增强丝裂霉素的抗癌作用，能显著延长生存期。有关报道，实验证明，六味地黄汤可提高小鼠宫颈癌细胞内cAMP勺含量，对DNA合成无明显抑制效应。能提高肿瘤动物血清蛋白/球蛋白的比值，降低荷瘤动物的血清极谱值4 。3 1 3 降血脂作用：六味地黄汤煎剂10ml lkg（2 次 d） 能明显降
9、低实验性高血脂大鼠的总胆固醇和脂肪含量，还能明显升高血清高密度脂蛋白胆固醇（HDI -C）及HDI CZTC比值。对高脂饮料喂养的小鼠，在饮料加本药提取物每日0. 4g/kg,自由饮用12个月，本药可使肝脏甘油三酯含量明显降低，肝总胆固醇含量也有降低倾向5 。3 1 4 抗缺氧、抗疲劳：文献报道，六味地黄汤剂口服高，低剂量（24 ， 29ml kg） 能明显延长小鼠常压耐缺氧时问，耐缺氧能力，延长其存活时间，但本方作用比普奈洛尔弱。李氏介绍本方能显著延长雄性小鼠的持续游泳时间，连续给药1 周后，对照组游泳时间（11 5 4 5）min ，给药组为（14 9 1 7）rain ，差异显著6 。3
10、. 1. 5抗心律失常：据研究证明六味地黄汤口服lg/kg, 1次/d,连续5d,能显著对抗大鼠心脏低灌注一再灌注诱发的心律失常，降低室颤发生率及持续时间，且能明显抑制甲状腺素引起心脏肥厚，并降低心脏对心律失常易损性的增加7 。3 1 6 降血压作用：祖国医学认为，高血压属“头痛”、“眩晕”、“肝阳上亢”等范畴。肾虚则头重高摇，髓海不足则脑转耳呜，说明此症与肝肾阴虚密切相关。六味地黄丸补肝肾之阴，清肝肾之火，肝肾阴阳平衡，诸症自消。动物实验8 表明六味地黄丸可使高血压大鼠下丘脑、脑干及纹状体的甲脑啡肽和亮脑啡肽含量明显升高，向正常范围回升，使交感神经活性降低，从而达到降血压效果。有实验证明六味
11、地黄丸是通过扩张血管作用，而发挥对肾结扎型高血压大鼠的降血压作用。4 1 7 保肝及改善肾功能作用，研究表明，六味地黄丸可明显降低尾静脉注入抗肾血清造成的Masngi型大鼠血清尿素氮含量，说明能促进肾脏排泄体内代谢产物一尿素9。还有研究认为， 六味地黄丸之所以能有很好的补肾作用，除组成丸剂的歌单味药所含有机成分作用外，其中微量元素锌、锰、铜、铁同样具有很重要作用10。六味地黄丸与糖皮质激素联用，在治疗肾病中有明显的意义。六味地黄丸不但可提高糖皮质激素的治疗效果，而且也可减轻糖皮质激素的不良反应，还有助于提高肾病综合症患儿的血清糖皮质激素手提水平11 。5 1 8 延缓衰老的作用：任光友等用甲状
12、腺素和利血平建立阴虚动物模型，并用六味地黄丸进行治疗。实验结果表明，六味地黄丸对阴虚动物能明显增加体重，降低体温，降低痛反映，以及增强抗疲劳，耐低温和耐缺氧能力。以小鼠活体骨髓细胞微核(M N) 和姐妹染色单体互换(SCE)为指标，对滋阴补肾，延绶衰老的六味地黄丸进行了抗DN豳伤作用的实验研究，结果表明，六味地黄丸具有良好的抗DN豳伤作用。6 1 9 对肾功能的影响：实验结果表明，服六昧地黄丸的大鼠肾近曲小管上皮细胞用透射电镜技术、电脑像分析技术和立体学方法定量计算溶酶体的形态参数后发现：服用六味地黄丸后细胞生成溶酶体的速度明显加快，溶酶体的个数比对照组增多57单位细胞体积内溶酶体的表面积比增
13、大。3 1 10 对全血化学发光的抑制及抗氧化作用：文献报道用化学发光分析法，研究了六味地黄丸等4个方剂对全血化学发光的抑制及抗氧化作用。结果表明，六味地黄丸对体外全血化学发光有抑制抗氧化作用。从抗氧化总值看，六味地黄丸的抗氧化能力较强12 。4临床应用4 1 高血压病在应用抗高血压西药的同时服用六味地黄丸，主要用于中医辨证为肝肾阴虚型的高血压病患者，对改善临床症状和保护心脏等重要器官的效果明显优于单纯使用西药组。文献报道用本方口服作用全身治疗，结合现代方法治疗鼻出血合并高血压病190例，全部治愈。应用本汤方加味治疗高血压病60例发现，其不仅有降压效果，而且表现出一定的降血脂和明显改善合并冠心
14、病患者心电图的作用，其降压降脂效果无别差异13。4 2 糖尿病 应用降血糖西药治疗的同时加服六味地黄汤，除能增强降血糖、尿糖的效果外，还可以明显改善患者腰膝酸软、五心烦热、口燥咽干等症状。文献报道治疗65例非胰岛素依赖型糖尿病用本汤方加味，1剂/d,水煎，1月为1疗程，显效30例，有效28例，无效7例，体会主药熟地用量宜大，可用至60g,以补阴止渴。7 3 肿瘤 经常服用六味地黄丸有一定预防肿瘤的作用，特别对食道癌、胃癌的预防作用较好。 癌症患者在放疗、化疗前后服用六味地黄丸可以减轻化放疗副反应。文献报告观察102例恶性肿瘤化疗反应，患者口服本方药，自化疗第一天开始，每次 lOml , 3次/
15、d,连服20d,其中胃癌23例，肠癌15例，恶性淋巴瘤24例，肺癌21例，乳腺癌19例，结果：化疗药物的药效增强，毒副反应明显减少。4 4 女性更年期综合症长期服用六味地黄丸，即可使潮热、出汗、心悸、烦躁、焦虑、失眠等症状得到改善。文献报道用本方治疗证属肝肾阴虚，冲任失调，月经紊乱并精神神经症状为主的更年期综合征效显。用其治疗男性更年期综合征 8如，取得满意疗效，仅 4例无效。4 5 慢性肝炎根据主证服用六味地黄丸，滋补肝肾，使眩晕、腰膝酸软、耳鸣、喉痛、咽干、 潮热减轻。文献报道治疗30例慢性活动性肝炎运用本方治疗属肝肾阴虚者，结果：总有效率9O%。肝功能（以蛋白质代射为著）明显改善，补体C
16、& E玫瑰花结形成率明显升高，乙肝五项指标得到改善14 。4. 6肾病用六味地黄丸6粒3次/d口服，加用抗生素治疗34例肾盂肾炎，有效率为94 ,治愈率 82 ，其疗效明显优于单用抗生素组；用本汤剂重用山萸肉治疗慢性肾衰12例，山萸肉剂量可从40g至120g收效佳，12例皆获良效15。5六味地黄丸的化学成分研究进展由于地黄丸由六味药组成，其所含的化学成分非常复杂，所以对六味地黄丸化学成分的检测机标准的制定一直成为中药化学方面学者研究的重要课题。有文献鉴定六味地黄丸中的化学成分和代谢成分16 ， 采用超快液相色谱梯度洗脱，飞行时间质谱正负离子同时检测。在六味地黄提取物中鉴定了40种化学成分，在大
17、鼠血中鉴定了6种原型药物和9种代谢产物，并推断了以上产物的代谢途径。UFLC?ESI IT TOF 方法适合于复杂中成药样品的分析，有助于全面了解六味地黄丸中的化学成分和代谢成分。2005年版中国药典中记载，六味地黄丸中山茱萸的定量指标为马钱苷，牡丹皮的定量指标为丹皮酚IlI 。近年来有文献报道17 ，采用不同的含量测定方法对六味地黄丸中马钱苷、丹皮酚、齐墩果酸、熊果酸、没食子酸等成分进行含量测定, 从高效液相色谱法、气相色谱法、薄层扫描法、苯酚一硫酸法、毛细管色谱法、近红外光谱法6个方面概述了国内有关六味地黄丸制剂的含量测定研究进展，这些方法简便、操作性强, 为提高和完善六味地黄丸制剂的质量
18、控制体系提供依据，同时便于药学工作者参考。此外， 李娴等 18对六味地黄丸中的六种活性成分进行了检测， 建立了 HPLC同时测定六味地黄丸中的丹皮酚、 马钱甘、莫 诺甘和芍药昔。采用 C1型谱柱， 以乙睛一 0. 1 %磷酸溶液梯度洗脱，检测波长 238 nmi丹 皮酚、马钱昔、莫诺甘和芍药昔分别在 O 520、0. 2510、0. 52O和0. 156 gg /ml浓度范围内线性关系良好，回收率分别为 98. 10%105 . 44%。6小结研究六味地黄丸的主治病证以及其作用机理，结合现代疾病探讨六味地黄丸治疗疾病谱的范围，通过寻找疾病的共同发病机制，确定六味地黄丸研究的多系统靶点。同时采用
19、现代药效方法，确定六味地黄丸的主要药理作用的方向及有效成份，对提高临床运用水平具有重要意义。现在对六味地黄丸的研究已经广泛而深人，药理作用已被大量实验研究所证实，疗效肯定，临床应用也极为广泛。如治疗更年期综合征、男子不育症、抗辐射、 消除黄褐斑等。但实际使用过程中存在滥用的现象，有的将其作为保健品，临床上还需注重辨证施治，才能更好的发挥其应有的作用。参考文献1 楚晋， 李林， 山萸肉化学成分及其药理活性的研究J 中国自然医学杂志，1999， 11(1)1 ：46482 李方军牡丹皮化学成分及药理作用研究进展J 安徽医药，2004， 8(1) ： 9-103 陈明华六味地黄丸的管理与临床应用研究
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