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1、实现精准医疗的五大环节十个月前,新泽西的一位 76岁尿道癌患者在经过 多年的传统治疗,包括手术、化学疗法和放射疗法均失败后, 开展为尿道癌晚期.基因测序数据显示,这位患者的 HER2 基因拷贝量异常增多.据此,医生们在治疗方案中参加一种 此前通常用于转移性乳腺癌的药物：针对HER2基因变异的注射用曲妥珠单抗Herceptin,治疗一段时间后,患者病情 得到明显改善.这只是精准医疗应用的一个小案例.由于肿瘤细胞的获得性突变会加速更多突变的发生和积累,因 此导致肿瘤并不是单一的细胞群体,而是由相对混杂的亚克 隆细胞群组成的.传统治疗方案对晚期和复发肿瘤往往束手 无策,由于晚期肿瘤含有的突变更复杂,
2、新突变的发生和积 累可能更为迅速,而且复发的肿瘤往往具有耐药性.而精准医疗依据分子生物学根底定义疾病亚型,为每位患者设 计个体化治疗方案,在分子水平提供更精确的诊断和治疗.2021年,“精准医疗随着奥巴马的宣言一跃成为年度热词. 那么,精准医疗的实现目前还面临哪些关键环节的挑战呢 1.临床及生物信息整合精准医学的根本思想应是将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合,从而为患者量身 制定精准诊断、预后及治疗策略.基于大规模组学数据和临 床医学信息的整合需求,临床信息和信息学是精准医学开展的重中之重.患者信息表型的精确性对精准医学的实施至关重要.将描述性的患者信息表型与大规模的组学数字化 信息进行
3、整合是精准医学的关键之一.目前急需制定患者信 息的治理系统、标准、计算程序/软件、分析系统以及相关政 策. 自2021年国际千人基因组方案 1092个人类基因数 据和人类遗传变异图谱的发表和2021年英国首相卡梅伦宣布实施十万人基因组方案,肿瘤基因图谱 TCGA, DNA 元件百科全书ENCODE,以及人类蛋白质组方案HPP 也将开始或已在进行中o将临床描述性信息转化为数字化临床信息学,还有许多工作要做.例如,将数字评分系统 与慢性阻塞性肺疾病患者的基因谱或蛋白质谱相关联,从而 监测疾病特异性、级别特异性、严重程度特异性的标志物和 网络动态变化.对临床医师而言,点击任意临床表型能同时 找到与之
4、相关的基因或蛋白信息,并通过这种方式指由疾病 分子机制,治疗敏感性,耐药性,潜在监测系统,推测预后 等,是相当令人兴奋和有意义的事情.然而,最具挑战性的 难题之一是如何创立可被接受的、标准化的、可重复性的系统或模式,将临床描述性信息表型转化为数字化模型.2.精准的测量方法无论是家族性或遗传性疾病还是肿瘤、代谢、慢性炎症性疾病,都存在基因突变.鉴定体细胞突变、 解释庞大而复杂的数据、检测单核甘酸变异、插入或缺失、 拷贝数异常、结构变异以及基因融合,优化体细胞变异,并预测个体突变的影响需要高通量同时精准的方法学.深度分 析及二代测序技术的开展,使这一筛查鉴定成为可能.为了拓宽二代测序平台的应用范围
5、,哈佛医学院的团队开发 了能够实现单分子水平上的并行分析,获得大量蛋白质的互 相作用图谱的单分子互作测序 SMI-seq技术,可以在单分 子水平上原位检测蛋白及其复合体,从根本上提升蛋白质分 析的灵敏度、准确性和多重性,可以用于天然蛋白、重组蛋 白、人为新蛋白和核酸等的检测.还有 Loeb等人开发的双 向捕获双重测序,很适合对基因组小范围区域进行测序,例如莫一外显子或者血液样本中微量的病毒序列.3.精准的生物标记物曾一度被认为性质单一的弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL,通过高通量基因表达谱技术发现,具存在 显着的分子学异质性,至少存在3种基因表达亚型,这些亚型起源于B细胞分化的不同阶段, 存在不同
6、的原癌基因激活 特征,适用不同的治疗方案,预后也会不同.事实上,疾病基因学的复杂性决定了单一的组学研究很难系统、完全 地解释疾病的整体生物学行为,从而进行精准的疾病细分. 因此,精准的分子标记物是精准医疗应用于临床诊断和治疗 的必要因素之一.4.精准药物治疗靶向特异性药物在提升临床疗效方面已经取得巨大进展,例如,内皮生长因 子受体酪氨酸酶抑制剂EGFR-TKI吉非替尼、埃罗替尼 已作为临床EGFR突变的非小细胞肺癌 NSCLC靶向特异性治疗药物.HER2靶向制剂拉帕替尼、帕妥珠单抗、 ABL抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、MEK抑制剂曲美替 尼和免疫检查点抑制剂抗细胞毒性T细胞抗原-4CTLA-4单
7、克隆抗体制剂,易普利姆玛等均在癌症精准医 疗中显现由巨大的优势和潜力.精准医疗为开发新的高选择性特异靶向药物提供了新的契机.人类疾病遗传学验证 的靶分子可用于精确开发更有效且低毒的靶向药物.Dolsten等率先将精准医疗的概念引入药物研发中.将携带特定的遗 传学变化如异常基因融合突变、甲基化、乙酰化、蛋白过 表达等的人群入组,依据人类遗传学、基因组学、二代测 序、信号通路、基因相互作用网络、分子调控、功能机制等 制定更平安有效的新治疗策略.Buffie等的临床前证据说明, 通过整合疾病模型、临床研究、基因组学临床分析及数学模 型鉴定的毒性微生物,能关联特异细菌分类的缺失与不同抗 生素诱导感染发
8、生.这说明精准医疗也能用于鉴定临床相关 微生物组的缺陷,从而揭示支配肠道微生物失衡或莫些疾病 的发生的机制.5.法规的保驾护航美国总统科学技术参谋委员会副主席 Lander博士指由,科学进步并不能保证 公众从精准医疗中完全获益.精准医疗需要法规保证精准医 疗的“精准及“医疗,使其能成功开展和应用于公众.标准化测序技术产生的大量数据信息的复杂分析需要建立 精准医疗法规调控合作组,开发标准化程序收集、分类、储存、分析、整合患者数据.在到达“标准化也要保证到达 “个性化效果. 除了以上五个环节,精准医疗还面对其他一些挑战.常规临床检验指标很容易被整合到患者的电子健康记录中,但精准医疗的基因组数据远比
9、这复杂得 多.如何将海量数据高效整合并用于临床诊疗,成为精准医 疗开展的问题之一.国际癌症基因组协会ICGC对近14000 位患者的肿瘤样本进行了全基因组检测,发现了在全基因组 范围内的约1300万基因变异.因此必须将基因突变与其他 因素整合,从而为一位患者选择治疗方案.但遗憾的是,一 些重要的临床数据,如肿瘤的类型和尺寸、家族病史和药物 使用等,没有进行关联.在实验技术方面,保证测量的可重复性,区分个体间差异是精准医疗的一大挑战,由于二 代测序的测量方法需要更复杂的设备和多流程操作经验.对 测序结果,如何正确理解并选择可用于预测病疾病的发生、 复发、治疗敏感性、治疗反抗及预后的靶分子群也是未来的 挑战之一.此外,抗药性也仍是尚待解决的问题.在将来,患者信息的共享不可预防,要保证这些信息的“匿名化非常困难.对于自己的健康数据,患者拥有哪些权利呢这 些数据能在国际上共享吗由谁来治理和维护该中央数据 库呢由谁来支付相关费用呢本文为“医学界杂志微 信原创文章,转载需经授权并标明由处.