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1、-内酰胺类药物交叉过敏的机理及临床实践目录-内酰胺类药物概述药物过敏的表现药物交叉过敏的机制药物过敏史阳性的患者如何用药药师在处理药物过敏类医疗纠纷的作用青霉素发现的历史青霉素发现的历史桑德斯、李斯特霉菌污染的培养液，尿液1870丁达尔青霉会杀死细菌1875巴斯德霉菌抑制尿液炭蛆杆菌1877杜彻斯尼青霉防治伤寒1897格拉提亚、达斯感染青霉的培养基1920中国唐朝：裁缝用长绿毛的浆糊涂抹在被剪刀割破的手上青霉素发现的历史青霉素发现的历史1928年苏格兰细菌学家亚历山大弗莱明发现青霉素 钱恩发现了弗莱明对青霉素所进行的研究与弗洛里一起开始对青霉素进行探索。霍华德弗洛里提纯青霉素，对青霉素做了化学
2、、药理、毒理、生产工艺等方面的系统研究。“牛津小组”开创各学科合作奋战的模式，已成为现代研发的基本模式抗感染药物市场情况抗感染药物市场情况 - -内酰胺类抗生素的结构内酰胺类抗生素的结构-内酰胺类经典青霉素类头孢菌素类非经典碳青霉烯类头霉素类单环内酰胺类青霉素的作用机理青霉素的作用机理黏肽D丙酰胺D丙氨酸末端结构象青霉素构象 两者构象相似，使D丙酰胺D丙氨酸转肽酶识别错误，干扰细胞壁合成。而且药物对人体细胞不起作用，具有很大的选择性，因此， -内酰胺类药物毒性很小。头孢菌素头孢菌素类类Cephalosporin头孢类与青霉素结构的比较头孢类与青霉素结构的比较7-ACA母核四元环并六元环体系比四
3、元环并五元环体系稳定！共轭效应亲核试剂7-ADCA母核半合成半合成头孢菌素头孢菌素的发展的发展第一代第二代第三代第四代对酶亲和性透膜性蛋白亲和性耐酶性抗菌谱头孢噻肟头孢匹罗头孢呋 辛头孢噻 吩四代头孢的比较四代头孢的比较半合成头孢菌素构效关系半合成头孢菌素构效关系亲脂性基团，如苯环、噻吩扩抗菌谱，增抗菌活性亲水性基团 如氨基磺酸基，扩抗菌谱提高稳定性、扩大抗菌谱甲氧基取代，增大空间位阻用CH2等排用O等排空间位阻张力增大，抗菌活性增强酯化，前药用CH3,Cl取代减缓药物代谢用硫代杂环，增强抗菌活性增加药物对细胞膜的穿透力，增加耐酶能力碳氢霉烯类碳氢霉烯类与青霉素结构的比较与青霉素结构的比较R青
4、霉素-内酰胺环的硫原子替换成碳原子，丢弃两个Me头霉素类与单环类药物比较头霉素类与单环类药物比较 - -内酰胺类抗生素小结内酰胺类抗生素小结-内酰胺环活性高不稳定有药效易过敏提高稳定性（耐酸、耐酶）扩大抗菌谱（透膜能力、结合能力）降低四元环活性增大空间位阻天然产物中青霉素G活性最强青霉素V次之天然头孢更次过敏反应青霉素G青霉素V天然头孢碳氢霉烯类对侧链 的修饰修饰内酰胺环？过敏反应过敏反应典型的青霉素过敏反应过敏原分类内源性青霉噻唑蛋白青霉噻唑多肽青霉噻唑聚合物外源性蛋白多肽类杂质令人头疼的过敏会诊令人头疼的过敏会诊僵化的管理规定？药物过敏反应的Gell and Coombs分类法类型型 型型
5、 型 其他机制IgE介导细胞毒/抗体/补体复合物IgG、IgM免疫复合物细胞免疫介导/迟发性尚不明确代表药-内酰胺类抗菌药奎尼丁、甲基多巴青霉素、磺胺、苯妥因氨苄西林等呋喃妥因、抗癫痫药物表现1-72小时内发作的荨麻疹（风团），有强烈的瘙痒，局部的高出皮面的凸出红疹溶血血清病、血管炎、发热、皮疹，接触性皮炎、迟发性荨麻疹、嗜酸粒细胞增多多形性红斑、*TEN、SJS、固定的药物反应、肺侵润、自身免疫病、药物热皮试可预测无法预测无法预测无法预测无法预测渐进/脱敏法可使用不可使用不可使用不可使用不可使用*TEN: 中毒性表皮坏死松解症，SJS：Stevens-Johnson综合征Case 1患者是何
6、种类型的过敏反应食物过敏Case 2替罗非班Case 3青霉素过敏的病例患者许某，男，78岁，脑梗后，脑出血血肿清除术后，继发性癫痫住院，近期因尿培养、痰培养出现多种细菌使用抗菌药物。主要治疗药物：替考拉宁、阿莫西林舒巴坦青霉素皮试:（-）治疗4日后患者咳嗽增多，且夜间更明显，但血象感染指标未见明显加重，周五下午请药师会诊加用氯雷他定（开瑞坦）10mg qn双休日，抗菌药医嘱未动周一晚上（阿莫西林舒巴坦治疗7日后），患者出现皮疹、瘙痒停药，抗过敏处理临床药师会诊，换氨曲南青霉素皮试阴性，为何用了一周后才过敏？临床药师周五已有预感，已经加上了开瑞坦，但为何仍不能阻止药物过敏反应？药物皮试不是万能
7、的判断过敏类型是个技术活儿指导原则就一定正确吗？交叉过敏的原因青霉素时代约有近10%的就医患者会反映对青霉素过敏，9但其中80-90%并没有进行过IgE特异性的青霉素皮试。10这些患者称他们对某个药过敏，但其实只是药品不良反应（如消化道不适）或者疾病治疗过程（如使用阿莫西林治疗时病毒造成的皮疹）。11如果患者青霉素皮试阳性而且之后不再接触药物，那么这种药物过敏阳性反应则是以每年10%的概率下降。10年内不再接触致敏药品的话，则78%的患者青霉素皮试结果由阳性转为阴性。12,13除此之外，口服青霉素类药物导致过敏复发是极为罕见的，因此在口服青霉素类药物一个疗程的患者身上再进行皮试是没有必要的。重
8、复进行青霉素皮试在静脉使用青霉素类药物时是必要的，因为静脉药物过敏的再发生率高于口服药物。另一方面，一旦把对-内酰胺类抗菌药产生特异性抗体的IgE被清除的话，今后在青霉素类药物的重复、周期性使用中几乎不会再发生过敏反应。14交叉过敏的原因头孢时代在1980年代以前文献关于青霉素和头孢菌素之间的交叉过敏率为10-20%。这可能是因为当时使用的主要是头孢噻吩和头孢噻定，它们与青霉素享有共同的苄基侧链。2另一部分原因在于当时头孢菌素的生产线可能被残留微量的青霉素污染所致。21980年之后对青霉素过敏或者青霉素皮试阳性的患者接受头孢菌素治疗时的过敏率下降至1.1-4.4%。2,10,21,22药品上市
9、后的的研究表明青霉素过敏的患者在使用第二、三代头孢时的过敏率并没有增加。16如果患者既往有青霉素过敏史但是最近的皮试是阴性的，则在使用头孢菌素时交叉过敏的发生率不会增加。21,24如果患者有青霉素过敏史而且没有做青霉素皮试，则使用第二、三代头孢时的过敏发生率小于1%。2青霉素皮试阳性的患者，使用头孢菌素与青霉素之间的交叉过敏发生率小于2%。 交叉过敏的原因头孢时代因为-内酰胺类抗菌药拥有化学结构的共性，因此存在交叉过敏的风险，2,5,15事实上，有青霉素过敏的患者较其他患者有3倍的概率更倾向于会向医务人员汇报其他抗菌药物的不良反应（如头孢、磺胺）。16,17交叉过敏发生率较低的原因在于不同类型
10、药物环的多样性，当药品在体循环中与蛋白结合形成半抗原时会产生不同的抗原决定簇。18,19青霉素带有四氢噻唑环，头孢菌素带有dihydrothiazine环，碳氢霉烯带有修饰过的四氢噻唑环，单环类药物并没有环。共同的侧链是交叉过敏的重要原因。2同类药物中的交叉过敏发生率大于不同类药物之间的过敏发生率，2,20交叉过敏发生率最高的是青霉素类药物。2,20-22青霉素以及单环类药物只有R1侧链基团，头孢类以及碳氢霉烯类药物则有R1和R2侧链基团。对绝大部分头孢菌素而言，R1侧链造成的交叉过敏发生率远大于R2基团造成的过敏发生率。这是因为R2侧链与蛋白结合时作为一个离去基团，不会产生IgE结合所需的抗
11、原决定簇。23相似的R1侧链是造成-内酰胺类抗菌药交叉过敏的重要预测因子。2,19交叉过敏的原因头孢时代交叉过敏的原因碳氢霉烯时代目前还无法准确估测碳氢霉烯类药物与其他-内酰胺类抗菌药之间的交叉过敏率，目前的碳氢霉烯类药物侧链与头孢菌素、青霉素完全不同。回顾性研究表明这种交叉过敏率达9-11%。25-27这些回顾性研究有一定局限性，因为其所述的青霉素过敏并没有进行过皮试验证，而进行的碳氢霉烯类药物的皮试是非正式公认的，没有进行过敏原测试，所述的过敏反应并不局限于IgE介导的过敏反应，其数据来源于医院病史调查。28-30前瞻性研究证实交叉过敏率为0.9-47.4%。31-34那篇报道交叉过敏率4
12、7.4%的研究是有明显缺陷的，因为其所述的在19名青霉素过敏史患者中进行的亚胺培南及其代谢物过敏试验仅仅是皮试，这些患者并没有真正静脉注射亚胺培南。31另有三个前瞻性研究显示交叉过敏率为0.9-1%。32-34这些青霉素皮试阳性的患者进行了亚胺培南的皮试，但是没有进行亚胺培南代谢物的皮试，亚胺培南皮试阴性的患者之后在风险评分后谨慎使用了亚胺培南静脉全身治疗，治疗过程中没有患者发生过敏反应。青霉素皮试阴性的患者可以安全的使用亚胺培南。青霉素皮试阳性或者有明确对青霉素型超敏反应病史的患者以及没有做过青霉素皮试的患者可以进行风险评分后谨慎使用碳氢霉烯类药物。2规范的皮试青霉素类药物是唯一有公认的皮试
13、方法的药物，因为其他抗菌药的降解产物往往未知或者没有商品化的试剂供应。在生理条件下，青霉素降解成具有半抗原性质的反应中间体。这些半抗原结合到自体蛋白上并引起免疫反应。大约95%的青霉素降解成青霉噻唑类的物质，这是主要的抗原决定簇（青霉烯酰聚赖氨酸，商品名PRE-PEN）。其余的青霉噻唑盐为此要决定簇。2,36青霉素皮试由四个成分组成：主要决定簇PRE-PEN,稀释的青霉素G（替代次要决定簇），一种组胺阳性对照组，一种为生理盐水阴性对照组。首先进行皮肤点次过敏试验，如果结果为阴性那么在口服阿莫西林风险评分后进行皮内稀释试验。这种方法的青霉素皮试阴性预测率（NPV）为97-99%。36检索药品享有
14、共同侧链的品种阿莫西林氨苄西林头孢克洛头孢羟氨苄1头孢丙烯1头孢氨苄氨苄西林阿莫西林头孢克洛1头孢羟氨苄头孢丙烯头孢氨苄1氨曲南头孢他啶Ceftolozane头孢克洛阿莫西林氨苄西林1头孢羟氨苄头孢丙烯头孢氨苄1头孢羟氨苄阿莫西林1氨苄西林头孢克洛头孢丙烯1头孢氨苄2头孢地尼头孢克肟2Ceftobiprole1头孢妥仑头孢吡肟1头孢噻肟1头孢泊肟1头孢曲松等头孢吡肟头孢妥仑1头孢噻肟1头孢泊肟1头孢曲松等头孢洛林头孢克肟头孢地尼1头孢噻肟头孢妥仑1头孢吡肟1头孢泊肟1头孢曲松等头孢洛林头孢西丁头孢呋辛2青霉素G头孢噻吩1头孢泊肟头孢妥仑1头孢吡肟1头孢噻肟1头孢曲松等头孢洛林头孢丙烯阿莫西林1
15、氨苄西林头孢克洛头孢羟氨苄1头孢氨苄头孢洛林头孢吡肟头孢噻肟头孢泊肟头孢曲松等头孢他啶头孢他啶氨曲南CeftolozaneCeftolozane氨曲南1头孢他啶头孢曲松（等）头孢妥仑1头孢吡肟1头孢噻肟1头孢泊肟1头孢洛林头孢呋辛头孢西丁2头孢氨苄阿莫西林1氨苄西林1头孢克洛1头孢羟氨苄2头孢丙烯青霉素G，V头孢西丁哌拉西林头孢哌酮1头孢尼西头孢氨苄1头孢拉定头孢氨苄2头孢尼西1头孢他美2头孢孟多头孢哌酮2头孢匹胺2头孢替坦2头孢甲肟2头孢美唑2头孢哌酮（等）头孢孟多2头孢匹胺2头孢替坦2头孢甲肟2头孢美唑2头孢匹胺头孢哌酮2头孢孟多2头孢替坦2头孢甲肟2头孢美唑2头孢替坦头孢哌酮2头孢孟多2
16、头孢匹胺2头孢甲肟2头孢美唑2头孢唑肟头孢甲肟1头孢曲松等头孢他美1头孢地嗪1头孢他美头孢唑肟1头孢甲肟1头孢曲松等头孢地嗪1头孢拉定2头孢地嗪头孢他美1头孢唑肟1头孢甲肟1头孢曲松等头孢甲肟头孢地嗪1头孢他美1头孢唑肟1头孢曲松等头孢哌酮等2头孢曲松（等）头孢甲肟1头孢地嗪1头孢他美1头孢唑肟1头孢匹罗头孢曲松等头孢甲肟1头孢地嗪1头孢他美1头孢唑肟1Ceftobiprole头孢地尼1头孢硫脒头孢噻吩2头孢噻肟2头孢来星2头孢噻吩头孢硫脒2头孢噻肟2头孢西丁1头孢来星2头孢美唑头孢替坦2头孢哌酮2头孢孟多2头孢匹胺2头孢甲肟2正体字为美国FDA批准的药品目录，斜体字为中国国内常用药品。未列入的品种如替卡西林、美洛西林等半合成青霉素、头孢唑啉、头孢替安之间不存在相同或相似的侧链。第三代头孢R1基团相同的品种较多，本表以头孢曲松R1基团，头孢哌酮R2基团为关键词分两行进行交叉索引。其中1表明药品之间在R1基团位置相同或相似 2表明药品之间在R2基团位置相同或相似 药物过敏史阳性的患者如何用药