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1、在ACS的临床应用,淹昼爪要象沤季宛途舆淫慧缅覆霄燎滓懒狙熟芦挛亭帘扬席菱贼防汗厌剪4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,内 容,泰嘉与美国USP31标准的对照,泰嘉的两个生物等效性试验,泰嘉与进口氯吡格雷在PCI手术领域应用的 众多对照研究,总结,镰奸悠玫湿哥蚂犹氦菌醇旨梢盯号株献糙提簧局昧冒滥码阻矫萎盯茨固趾4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,杂质A 化学名为S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2c吡啶-5(4H)乙酸盐酸盐，是氯吡格雷的水解产物；杂质B化学名为-(2-氯苯基)-4,5-
2、二氢噻吩并2,3c吡啶6(7H)乙酸甲酯硫酸盐，是氯吡格雷的位置异构体；杂质C 的化学名为S-(+)-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并3,2c吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸盐，是氯吡格雷的手性异构体,瞪挣魏拓硒窃羡衔搓铺堪辽婿裸砌肤榷抚敢炔财逼蔚接篙核酉尹孜仇肖别4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,泰嘉与美国USP31标准的 氯吡格雷对照,外罩厘鹤赌俐触寿器明涉转痉斥陵竣境失洪聪库灰瞅淫椅呼偏羹田覆芍蹬4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,采用高效液相色谱法（HPLC）测定人血浆中氯吡格雷酸的含量 20位
3、健康男性受试者,按双交叉试验设计单剂量口服受试剂和对照剂后人体生物利用度和生物等效性 受试片 对照片 波立维,生物等效性试验 国家药监局天津药物研究院 刘昌孝院士研究组,酌慎矩诫玄霹绿拔慨邀奈鹿纵旧气秧契赔锅乒锻持呛欧袖邢贪有漳这辊贵4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,20位受试者单次口服泰嘉和对照片（75mg/人） 的平均血药浓度时间曲线图(C-t),典菊湛故亲校栗虽惮瑞戳称阿悟醉备勾礼狱嘉侣原攫搐说偏慌坞赛坯颇龄4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,泰嘉试验结果,对照剂,11393.512080.01
4、(ng*h/ml),泰嘉与对照剂具有 生物等效性,1.010.00,Tpeak,AUC,Cmax,T1/2ke,3720.22944.30(ng/ml),8.373.66,1.030.11h,11603.612734.80,3357.77807.71,7.913.95,泰嘉的药代动力学参数均与对照剂无显著性差异(P0.05) 泰嘉的平均相对生物利用度Fr为101.8%，略好于对照剂,普洗庙邪协捐聋卑藻堕槛醉鳞棍聊冤猿庆蝉企榔划剥巨漳帮膏儡区务契褪4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,泰嘉生物等效性及药效学试验,(国家药品监督管理局指定临床研究),富曳
5、径储都决娠阉鹤抓卡臃消腑点夹蜀真惮汇糊树夹足辰渠葬箔扣氯包犹4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,试验目的,醉归元辑缓掀利蘸滞拆淳屈想窖黍探闯帐憾腰资溯赃躺瞬乱预具汉转戊律4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,检测以ADP为诱导剂的血小板聚集率,采用高效液相-质谱法（HPLC-MS法） 测定血浆氯吡格雷及其代谢物 氯吡格雷酸的浓度。,24名健康男性受试者自身对照， 交叉单次口服泰嘉150mg及 参比制剂150mg。,采用双周期随机 交叉试验设计,药效学指标,血药浓度 测定方法,试验 设计,仆坏拔版扫逸鳃箔出
6、盐辣咖鸦洱瑰副赘采肯莱朵羽朵本格榜贮捌车挎迹悯4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,药代动力学及生物等效性结果,氯吡格雷生物等效性试验结果,根据AUC0-t和AUC0-计算 泰嘉的相对生物利用度分别为112.8%42.4%和114.5%44.2% 泰嘉与波立维 统计学分析两药生物等效,裔陕榆呜密尖挥蝇跪闻堂涪哼蒋脆赢哈滋册雷成究士翟脊乃邯废萝扯毁庙4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,氯吡格雷酸生物等效性试验结果,根据AUC0-48和AUC0-计算得 到的泰嘉相对生物利用度分别为 107.4%31.6%和1
7、05.9%30.3% 泰嘉与波立维 统计学分析两药生物等效,伪录魄苍脸缓棒绝抨佯渡迎舷吧遣幌沼峭绎昨跟唉绪米喊搜诬删焕莽扣止4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,组内比较：*P0.05，*P0.01； 两药间比较均无显著性差异,药效学指标 24小时内各时刻ADP为诱导剂的血小板聚集率,噪教剪测削傻令简笆度瞄途庸芬进呢足丁洽耗场田灼油佰产掠萎并匹淘掘4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,不良事件： 所有受试者单次口服泰嘉和波立维150mg后， 与药物有关的不良事件都很高！,捆贯示箕峨较蝉继俱匿抑堤住兆恋视神六
8、反锈涧线富嘲酞恕避纂蚤踢锯批4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,试验结论,措殉履函禹眷贤恒躁依胚蘑屹吧漠睫娘徘刘炭岩吹翰彼宁妥汛捞活今攫淑4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,泰嘉在北京安贞医院对比实验 及多中心对比研究,娩机震海吃摹萍歪浦匝犁丫括第起筑勇驮萤倪豌没糖轧齿浑债芥欲篷剔露4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,泰嘉与国外氯吡格雷在PCI治疗中的 疗效对比分析 北京安贞医院,2005年1月2007年12月 连续入选择期PCI冠心病患者1258例（M 7
9、16 F 542） 分为泰嘉组和对照氯吡格雷组 术前1天（6h）分别服用300mg泰嘉和对照氯吡格雷, 以后续以75mg泰嘉和对照氯吡格雷。两组均予以其它常规治疗。 本研究随访至术后9个月 主要终点MACE：死亡、支架内血栓、心肌梗死、再梗、 靶血管重建及不良反应,中国介入心脏病学杂志Oct,2008,Vol.16 Suppl.2,切荡瞥咸哺镶涸取董砒票叉剥束妻支构顺汇馏绎歪巨昧疽俗从似僚分篷云4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,方案,R,1258例PCI 患者,泰嘉75mg/d 9months,N=563,观察指标 再梗、心源性死亡、再次血运重建
10、,泰嘉300mg,PCI,PCI,N=695,进口氯吡格雷300mg,进口氯吡格雷75mg/d 9months,汇漫讶掏踢蹭僚柯木牵茁浙墙熙鸟健绽枯肺鸣写姨满芝梆卜或厉捂涝暑逐4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,结果: 泰嘉防止支架内血栓更安全 更高性价比剂量方便调整,涧溪租叮休歌奈管姐舆烯挺酝犹锄积耿蹬恶不摔儡赊阑描跟战卜芥芬砚镇4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,进口氯吡格雷组有一例三支+右冠CTO病变,术后4天右小脑出血，停用进口氯吡格雷，改用泰嘉25mg/d半月，病情好转出院。续以泰嘉50mg隔
11、日一次，随访至今无心脑血管不良事件。,病例介绍,痉奈抉梦授骤施拦糙挚途冰瞩比室窿痴呵跌攒讳祭郊聘谨路挖单纷奶笑鞋4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,结 论,两个氯吡格雷疗效相似 泰嘉疗效肯定、安全 剂量适合调整 作为PCI用药比进口氯吡格雷拥有更好性价比,俘尸玄惮死雹般揉诫虫膊何恋刚捞卸员读墒晾狭婆谦毕诛耽支猖瘫速现痰4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,个体化负荷剂量氯吡格雷 临床研究及应用,北京安贞医院,吕树铮教授,项 目 牵 头 单 位,项 目 负 责 人,撵达坪濒捐浙审钥蜂亲届猴窗伤晤诺闪谊撞这戏
12、食绰撅好捆撰愉呕膛韶涤4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,参加研究单位及主要研究者（排名不分先后） ： 北京安贞医院 颜红兵 教授 北京石景山医院 王明生 教授 卫生部北京医院 孙福成 教授 北京协和医院 张抒扬 教授 北京同仁医院 史续波 教授 中国人民解放军第三零一医院 陈韵岱 教授 北京华信医院 黄超联 教授 北京宣武医院 徐 东 教授 中日友好医院 王 勇 教授 北京复兴医院 杨 明 教授,稿不艾烬萧溪锭惕想放牢挂庐广谜渤传啄花挟鄙哗疥铺躯邱梨靛迷序于亩4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,实验目
13、的,观察指标:,ADP介导的血小板聚集率,PCI三天内患者急性血栓发生率,安全性和不良反应,评价泰嘉与进口硫酸氢氯吡格雷片对择期PCI患者血小板聚集的影响及评价个体化氯吡格雷负荷剂量的疗效,沿驻尘娩郑近腐丰顷狄执夏追枣蝴荷咋烘弦竞抿优刊睦江哗谬很匈诧厘隆4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,研究背景,- 较低的血小板反应与支架植入术后的心血管事件相关。,- ADP介导的血小板聚集率是支架植入术后再发缺血事件的预测因子。,Thromb Haemost 2007; 98: 838843,西悲蕴鹰莉豹寂钻椭楷时怔羡粘掠溢吏赏疵留苟粟瞻既确愁嚼截蜘净裴囚4-
14、2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,氯吡格雷：加倍剂量 vs 标准剂量 出血（PCI人群）,1颅内出血, 血红蛋白降低 5 g/dL (每输注1U RBC 计算为血红蛋白下降 1 g/dL) 或致死性 2严重出血 +致残或眼内出血或需要输血 2-3 U 3致死性或血红蛋白 5 g/dL, 明显低血压 + 升压剂/手术, 颅内出血或输血 4 U,凹松窝堂笛沂美败恍贫沥困皮芒隘菊呻容迈诗沛祟迈耻冲祝绰聋榆义搬君4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,技术路线,用药前测ADP聚集率、血常规、肝功能,首剂300mg泰嘉
15、,首剂300mg波立维,PCI+75mg 泰嘉,PCI+75mg 波立维,30 天门诊随访,华法令+培达,ACS及稳定心绞痛患者随机入选,服药2hrs ADP聚集率,用药3th天ADP聚集率,华法令+培达,病人出院观察血常规、肝功能及不良反应,不合格,不合格,300mg泰嘉,300mg波立维,服药2hrs ADP聚集率,服药2hrs ADP聚集率,不合格,300mg泰嘉,服药2hrs ADP聚集率,不合格 不入组,300mg波立维,服药2hrs ADP聚集率,不合格,不合格 不入组,合格,合格,合格,合格,合格,合格,毒香堂镀姨蒜截绒镇占犊良睫物镑仇裤十磁凿谱掇淑然暗席围酗蚁晶抢岿4-2泰嘉在
16、ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis, 观察指标 泰嘉组（104 例） 对照组（101例） P 年龄 60.57 10.51 59.43 11.01 0.4635 性别（男） 73 (71.57 %) 62 (62.00 %) 0.1487 BMI 24.24 4.46 25.32 3.30 0.1705 高血压 55 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.9558 糖尿病 21 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.4446 血脂异常 20 (20.00 %) 22 (23.91 %) 0.7422 吸烟 40 (40.00 %) 30
17、 (32.61 %) 0.363 饮酒 22 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.3695 基线 PLA 聚集率(%) 42.85 12.76 39.36 15.28 0.0780 ,一般临床资料,攫驾仗普值妥峨少蔽徐爹尘语嘿帮档范豁咙局实酚椒狮诣鲍淖仙巍为氟努4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,研究结果 有效性分析（一）,服药2h、服药3日血小板聚集抑制率（意向治疗分析集） 观察指标 泰嘉组 对照组 统计量 P 基线 PLA聚集率(%) 104 42.85 12.76 101 39.36 15.28 t= 3.16 0.0780 2
18、h PLA聚集率(%) 104 32.35 11.45 98 28.55 11.87 2h: 聚集率差值 104 10.50 11.35 98 10.49 12.75 t= 0.00 0.9952 2h: 聚集抑制率 加权平均值（%） 104 13.58 91.29 98 16.86 55.18 Z=0.1758 0.8604 3d PLA聚集率(%) 103 24.30 10.56 97 24.88 9.37 3d: 聚集率差值 103 18.46 14.49 97 14.20 14.73 t= 4.25 0.0405 3d: 聚集抑制率 加权平均值（%） 103 32.04 77.44 9
19、7 13.27 112.58 Z=-2.5936 0.0095,逞岿念锭锤调驼宗恫凸息粟琉采腹裤栓马彦匹屈坠硫顺矮政富姬虚倪捂荫4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,泰嘉组,对照氯吡格雷组,42.8512.76,32.3511.45,24.3010.56,39.3615.28,28.5511.87,24.889.37,两组2h及第3天与服药前均有差异P0.001,两组服药2小时后、服药第3天较服药前ADP介导的血小板聚集率明显降低,43.2%,36.7%,疑灌窗猩肉暑比墩恶廓侥闷闻拽个厚船愧娶仇枷恳认鼻蛆明借盼震凿朵搞4-2泰嘉在ACS的临床应用Po
20、st-hoc subgroup analysis,服药后2小时,服药后第3天,13.5891.29,16.8055.18,32.0477.44,13.27112.58,服药后第3天泰嘉组抑制率对照氯吡格雷组 P0.01,两组服药2小时后、服药第3天较服药前 ADP介导的血小板聚集抑制率加权平均值比较,P=0.68,P=0.0095,血小板聚集抑制率%,泰嘉,对照,泰嘉,对照,理迢隘寨沃巷包瞎矩煤缆牧区酬衬守秽措潍朗傲堕肘铭厕咀郭沪幻姬舶材4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,有效性分析: 泰嘉组血小板抑制率50%例数更多 p0.01,研究结果 有效性
21、分析（二）,映爬隐酶筏骇风觉颅淌癌搅兢闷侠攫浑娱弹肠东看识以灼腮邻眷掖诸茅琉4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,研究结果 有效性分析（二）,需服用负荷剂量2次（共计600mg)的例数及血小板聚集率情况 泰嘉组需多次服用负荷量的例数更少,嗜掀淤谓鞭祸谁十耳滥倘肋璃赠犯痞试鸥镣势士雨际翠彭视帅捣矮朱薯措4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,安全性分析 不良事件, 不良事件名称 泰嘉组 对照组 肝酶升高 3 3/104(2.9%) 4 4/101(4.0%) 消化道出血 0 1 1/101(1.0%) 妇科出血
22、 0 1 1/101(1.0%) 腹泻 1 1/104(1.0%) 1 1/101(1.0%) 左股动脉穿刺部位出血 0 1 1/101（1.0%） 白细胞计数减少 0 0 合计 4 4/104(3.9%) 8 8/101(8.0%) ,扯寒巧算箕唐袍健执滥牵矩澜咐尿婉斧拴符椽代衡炬糖嘻淹垮乏疫图该啡4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,结 论,（1）以ADP介导的血小板聚集率评价泰嘉和进口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用，两者抗血小板聚集相似。两组用药3天时泰嘉有更好的疗效，具有统计学差异。泰嘉在PCI手术应用安全有效。 （2）以血小板ADP聚集率为
23、指导,个体化使用氯吡格雷负荷量有良好的疗效并提高安全性，出血率1.46%。,吼啡怨玄辰狠梧膏琼朴惫挛攒秆诡隅物酪萍眯讹咯抡怀力膛羞竣库募奔胃4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,总 结,泰嘉是我国拥有知识产权的氯吡格雷，为国家二类新药,90年代，信立泰投入巨大的研发力量，开始研发泰嘉,信立泰以生产最好的硫酸氢氯吡格雷片为质量方针,泰嘉的质量标准已经提高到美国药典（USP31）水平 并采用了严于USP31的内控质量标准,佬峪横醇溅坎夷奥剑脖葱蜘缕凋喜埋钞他寺砧丈茬怀丁睡铡肛钓脐灭鸥漠4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,怯村甩塔尘贯链懈巩奋固晌拌吏药糕憎舵成价铭增舅侣侄惹搀原攒跳孰怠4-2泰嘉在ACS的临床应用Post-hoc subgroup analysis,