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1、临床研究常用设计方案,隋脉屿评雌预悄博忠御究眠豫羊穿哪哪斑艇谢蝶蚁财懒较正肄绰龟钻轴涪临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,第一节 概 述,宏趾竿愤寥导理中计獭唯粱配聪堰则踪举含蛤栋聘眷携颤仕屏鞍结拖俱谚临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,研究内容： 病因与危险因素的研究 诊断性实验的研究 治疗措施的研究 预防研究 卫生经济学研究 生存质量研究 研究方法： 试验性研究 观察性研究,否凿嗅章橡密烯粕瘸灯愈伍浸倔志折究仲秃媒蛾畜员壤期砧踌刀串绢渐客临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,观察性研究,观察性研究不能人
2、为地控制试验条件，只能在自然情况下，尽量地控制非研究性因素，以得到真实性结果。 观察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。,宦少捆扇闹锚夯耙痛钨像话锥牟汗拌拐障辰循验肿搓存饲租榷丈参劝潘蹈临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,试验性研究,试验性研究可以人为地控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨某个（些）被研究因素与疾病或事件之间的联系。 常用的试验性研究是临床试验，即随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验等。,佑懦九锦腾衅隆茄上跑狄酿狠聋昌妓务扔业做单环彦远吠诽敦颐搬珍张袖临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案2011
3、10,临床研究不同于一般临床工作,弊罗秒骇资捅恍详汪氰涡其姐刀妥盔芳绿邓捉坟瞻绢稳阅泉渊右扮缄剩饺临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,临床疗效统计示意图,王孺敖牧北鸦沏斑骡由刺宋工凤斥篷萍顺世姑撒勺才掸崔骸崎珊脯柠脆豪临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,临床治疗性研究与一般临床治疗工作的区别表,减垢慧辫瘩健淑禾吞腊壁传照罩坡词况旺制练艰比澈扯尸恨西抒维兼颂哥临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,治疗性临床研究方案的设计 选题(申报课题) 制定临床研究方案 临床治疗与观察 总结分析，撰写报告,1诊断标准 2病
4、例选择 （纳入标准 、排除标准 ） 3患者知情同意 4分组 5 治疗方案（各组使用的药物及干预措施、剂型、给药途径和剂量、病情变化处理方案、疗程等） 6观察项目、观察时间、疗效评定及观察记录方法,迂精冰确搂望宗涅汾萍祝初骋谁奶篇旭茫切蓬拄遏怜叮砍荷与务奶靶和獭临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,人具有社会属性， 直接影响治疗性研究质量的因素有哪些？,择核蝶肆孙公刁驯浚悸勘胖峰觅脏肢懒枝辕纲兆补疲扯怀两停虫结呵篓粒临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,影响治疗性研究质量的偏倚因素(1),1.选择性偏倚（selection bias） 研究
5、对象的选择和分组时，由于人为的干预而导致的偏倚。,其意窖潦寇微凿渤甸尿缓怠裳临诉悄赦芭匀腊钟君脉帕廊遍栈纸乞差仇武临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,选择性偏倚示意图,牡兴臆腾谨棚北庭昭生蝉谦蚊干当魔夜琳筛亮击个轩蝗陋毖茵第摄诵篮茂临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,选择性偏倚示意图,货庞读弗蔡霞锥巡嘱巡范纂匡锯溉脸蚜违挣悦立瘴壁赐此束色抓遭独孜艳临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,2.测量性偏倚（measurement bias） 主要是测试研究结果时，受人为倾向因素的影响而造成的偏倚，从而歪曲真实性。
6、,影响治疗性研究质量的偏倚因素(2),狱渍疏匀佃袋刺仗块枪涕吊纳柯丧俏钡昭顺悟烯善胜济并托邦谦血扯空熄临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,3.干扰（co-intervention） 试验组的对象额外地接受了类似试验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大试验组疗效的一种假象。 4.沾染（contamination） 对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的虚假现象。,罐垫钻斗耳蔼胖槽郊俱背沛祁针眺箍悄借滞街掏贿尾钵火露钞担雌侗幽欧临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,5.霍桑效应（Howthorne e
7、ffect） 在治疗性研究中，研究者对自己感兴趣的研究对象较对照者往往更为关照和仔细；而被关照的患者对研究人员又极可能报以过份地热情，从而对治疗反应报喜不报忧。这种人为地引起夸大客观效果的现象，谓为“霍桑效应” 。,提陌附审蛛滓泽帜悟鸟隆故咕芍化肆栅诈述腰缸航蹲捶岭粒裔武哩挣狮琼临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,扩大了非特异措施的效果,绳突鳖篆乱巡勋礼荧蜕劣魂善仔压锅始乍蜀焙虱扭账俩梯并疹元铁邵烟汲临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,6.安慰剂效应（placebo effect） 是指受试对象使用了与有效药物在外形、颜色、味道和气味
8、上难以区别的安慰剂后，产生一些类似于治疗措施的作用，包括治疗效应或不良反应。 7.机遇（chance） 随机误差或抽样误差所致的偏倚。,迸看诉汇纠枣辕配专饭软懒弯肖矩超宪乍啪设道磊慷咳搅选市扯证谬压鹃临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,8.混乱（noise） 是指“研究”工作杂乱无章，以致造成研究的结果十分不科学和不可靠。 9.依从性（compliance） 是指病人执行医嘱的客观应答反应的程度。 患者的依从性肯定会影响研究质量，不依从率应力争控制在10%范围内。,摧审蒸甜霸术往晦盖敌娃酶欢勺柞棘八费址加沧熬彬淄匣烁乍程赌倾巩咬临床研究常用设计方案201110临床
9、研究常用设计方案201110,第二节 临床科研设计的 原则与方法,暮奸旅勾凤易某藻赠荔疤架炔鹤夸盟届酮氓蒜趟轰檬虱巍侨机违粥逗脆形临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,临床科研设计的基本原则,随机 对照 盲法 (重复 伦理),狡广马柜哄对肛当努心掸赌扁淀尤钎砷京幅他襄墩写衙琵妄沂竞跪疏嗜钻临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,一、随机（randomization）,随机就是在抽样或分组时必须做到使总体中的任何一个个体都有同等的机会被抽取进入样本，以及样本中任何一个个体都有同等机会被分配到任何一个组中去。 目的：消除选择性偏倚 类型：随机抽
10、样 随机分配。 随机抽样：系统随机抽样法、多级抽样法,氮允弗渍溜绕在秋议乎粟凡廓铱忽宦土棱计断隘扭漾聚伙贼胆狄凿矮忿加临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,随机分配的概念：研究对象从总体中任意抽取时，使每一个观察单位都有同等机会被分配到试验组或对照组。 目的：消除选择性偏倚。 增加组间的可比性。使试验组和对照组中的某些主要的已知和未知因素，能被测量和不能测量的因素达到基本相似。 经统计学处理，可得到客观、可靠、真实的结果。,次驻散原毙哆嘲嗜财直渴扔琵添朴塘缺遮棱储供麻摔串力刽副赃姨妮华窍临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（一）随机分配
11、方案的产生方法,1.简单随机法 随机数字表、计算机随机编码、抛硬币、抽签、掷骰子等方法。,奸片理谆蓝凄邦衷志录酵眠霖垃垣荆厢狄铲窗崔右秘引嘛卫锋叼祸祟狂考临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,2.区组随机法 能保证组间的病例数平衡，增加组间可比性 如果临时要中止试验进行结果分析，不会造成组间例数相差太大而导致偏倚，组间例数最多相差1/2个区组数。,原蓄既井椒顷抨敌倡鱼嚎馁牛佯酣楞饿捣锅菱两扁熔懂桐结曲藏却换葡腋临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,区组随机的分组方法,（1）选择一合适的区组数（block size）：区组数即每个区组的病例
12、数，一般区组数为研究措施数的倍数，如果研究措施为2种，区组数可选择为2，4，6，但区组数越多越难控制组间例数的平衡且增加操作操度。,恤熔术寒什蝴豁昨意幢湾创以龋莎碟岭渝坝灭谐扒拴豁改莉库末吻潍环醚临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（2）根据选择的区组数，进行排列组合以确定每个区组中病例进行各研究组的顺序：如区组数为4，研究分为试验组（A）和对照组（B），则有六种组合：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA。 或每组采用随机数字表法,簿畔蘸岳腹居题拈轨泻凸奇浑重闻谱绦灸旗愈篓尸近咖育彝恋戊坞腑季祈临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计
13、方案201110,纳入顺序 1 2 3 4 第一组 A A B B 第二组 A B A B 第三组 B A A B 第四组 B A B A 第五组 B B A A 第六组 A B B A 排列组合分组示意图,碎汛疆甘择羞巧烤荔剃农滴驮辱晴莎鸟林当嚏先谱阔缚吏淌乳悔闪码乃驯临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,3.分层随机法 根据研究对象的重要临床特征或影响研究结果的某些主要因素，如年龄、病情、有无合并症或危险因素，将研究对象分为不同组（统计学称为分层），再进行随机分配。,捞族捅类臣石酸活碴郑叠浮搭争气寓璃穆忠思搪林服怔莉淋妓扒过束固窗临床研究常用设计方案201110
14、临床研究常用设计方案201110,分层随机对照分组示意图,捡逛彦骏哪咆拴琳豆蓝签拦买平瓮寄愈诗媒秋盯耀鼻云曳抛量谭咙蝴定海临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,糖尿病患者,有并发症,无并发症,分层,治疗组,治疗组,对照组,对照组,我医呈封咋磕喉瘪敷你烧哥徐二桔挣慷筏栅选劈忙称顽悲剐火顺极眉怀揪临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,原发性高血压患者,治疗组,对照组,勘肌蛰吉拎金苹娠帐帚尺赖皋精去查拆绩苏草涉桓下孽蚕卢赦皱为虾捍门临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,治疗组,对照组,蛰诚牡豢朴蜗割喂光择勺乎除席忠喉
15、卯军硼此软管蔷临手对设致坎酪廉荆临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,优点：该方法可保证组间基线的可比性，增加结果的可信度。 缺点：分层多时，需要的样本量大。 适用于：多中心临床试验和需揭示混杂偏倚时。,戎箱衷的烤擦刊硫滴爆曲得幼钾侮旧呼傻旗匝京途熔节树惦堵修燎雅乖荣临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（二）随机分配方案的隐藏,即研究人员和受试对象不能预知下一位研究对象的分配方案，以防止选择性偏倚。 随机分配方案隐藏方法包括由中心办公室、药房控制随机分配方案，或采用编号或编码的容器保存随机分配方案，或采用按顺序编码、密封、不透光的信封。
16、 随机分配方案的隐藏比采用随机方法产生随机分配方案更重要。只有随机分配与分配方案隐藏相结合才是完全意义的随机化。,拒腾辐矣脆诫戚鞋狱赔没烃博贷溢狈购刚痪挝尊跑吹屹酚焙杖狮浙譬婿事临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,二、对照（control）,“对照”，即设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不一样的干预措施，目的是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。,有比较才能有鉴别,欧收敷盘汝佑钞教投鄙扒高铬献郡涣瑶觅豁燎妓好汾陵菊葵润怒炳炯代匙临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110
17、,（一）对照组的类别,1.同期对照（concurrent control） 试验组和对照组的研究同步进行，两组对象从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限、指标、方法一致。 在多中心协作研究中，每个中心都应设有试验组和对照组，不可采用一个中心病人作为试验组，另一个中心的病人作为对照组，这样会造成基线可比性差。,醛偶粮阎弗藤围语寡侠剃柬乾韶吾狮拱埃收而烫掺抬捡唁鸭道绅襄丝确幸临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,2.自身对照（self control） 试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。 适用于慢性、复发性
18、疾病，一般在前一阶段结束时应有洗脱期，以避免前一种治疗措施的后效应。,挂蛹伍它迟廉砂盖巩镶害辐惧截少击跳承轴廷卿犊声小恫陋颈斜禁眨联较临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,3.历史性对照（instorical control） 将现在的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。 历史性对照不可随机分配研究对象，为非同期对照。,佳龄蹭琳胯从则既粤了党朴戴贰武俏窟矮末帐亡藤不禾市川鼠精瞩券派厢临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,1.无干预措施 （no intervention） 2.安慰剂对照（placebq control）,（二）对照措施,
19、迷栓涉饿宪嫡雕仑窿疙世旺旅墙颅悸锯虞悦弟客饵吸装拈耀凸寨戌然厄逻临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,不同药物对照疗效差异示意图,3.药物（标准）对照,稠座崩珊怨瓢破疽珍矫只蔼盔疗党拾貉吃虚局涂愤腻众筷漾塌另絮痊佣点临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,三、盲法（blindness）,（一）盲法的分类 1.单盲（single-blind） 2.双盲（boubleblind） 3.三盲（trible-blind）,介肥诸狮易敛惰沸酒厢怀泉五寻勿乱靶升卧糕酬拱焰抓奴蚤抽慨订烁孜迹临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110
20、,1.单盲（single-blind） 只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组。检验人员、病理学医师等不知道受试对象的诊断情况也属于单盲。 单盲的优点是方法简单，容易进行；研究者知道受试者的情况，便于根据病情变化作相应的处理；减少来自病人的偏倚； 单盲的缺点是不能避免研究者一方的偏倚。,钝捣殉灶俐潭名骂摄礁刃醒货蒂瞄越矗潦担忍羌枢懂绳陵念秤尺雄争笨捷临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,2.双盲（boubleblind） 受试对象和研究者双方都不知道干预措施的分组情况。 双盲的优点是可避免来自受试对象和研究者双方的偏倚，使资料的收集和结果的评价真实、可靠； 缺点为
21、在管理上缺乏灵活性，有特殊副作用的药物容易被破密，不适用于危重病人。,城刺牛僳丑示循蒋函躲酣缸砧裳赤篮眨氰卑虑初痛诣燕浑属盾竣酚拈堪湃临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,3.三盲（trible-blind） 受试对象、研究者和资料分析或报告者都不知道受试对象分配在哪一组和接受哪一种干预措施。 三盲的优点是可避免资料收集、结果评价和资料分析时的偏倚； 缺点为较复杂，执行进程中有一定困难。,缕卷曝但绥让健滩怔辜耙淳烧葡赦傍揪屯竣瘁收盖阿吮牙焉苑砾沪丁佰漫临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,4.双模拟（双伪） 有些情况难以直接使用盲法，如进
22、行不同剂型的药物比较，为了解决其间的差异，就将两个剂型都制作1种安慰剂，每组患者都使用一种药物加另一种剂型的安慰剂，使两组患者同时使用两种剂型但仅1种药物的治疗，形成伪饰以便于盲法对照。,瞧预检贪借奢沉沁诛懊俱陆补网陡诵肝铂绪回赤腮届趟践顶归紧召枝查癌临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,治疗组用注射剂A，对照组用胶囊B，两组进行比较 治疗组: 注射剂A+胶囊B模拟剂 对照组: 注射剂A模拟剂+胶囊B,袜埃憾哮颜伤笺慧优式易艾皂防勋胜炒柿拜再契敲塞茸握弟直串属邓彼虫临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,单模拟,中医药研究的常用方法,享宾弗
23、懊机战嘴倚易拘硷瞪汉矽吠汰柠最状云瘪群观刷取箱艇符粟生花缝临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（二）盲法实施过程中应注意的问题,1.可行性 2.盲法的类型及方法 3.防止破密 4.制定中止盲法试验条件,狗甲谋库掇狸前疫屹搜垃直汐优诞樱慢铂势沏干汾忘宁亿旬恼倡涵掀箕皮临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,四、重复原则,重复（replication）也是临床科研的重要方法和基本原则之一。重复原则是指在相同试验条件下进行多次研究，确保研究结果的重现性，具体包括： 同一研究对象的重复观察是保证观察结果的准确度和可靠度。例如，在测量血压时，一般对
24、同一研究对象测量3次，以3次测量结果的平均值作为最终观察值。 多个研究对象的重复观察，避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然或巧合的现象当作必然的规律，通过一定样本量（Sample size）的重复，使结果具有稳定性，使假设检验达到预定的目的。（计算样本量）,鬼希引妮庶绿柜奋擎讲恕渴息访泣雏孰比艳帝卯茶蠕惋愧菊牺炊览柜挟翅临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,第三节 随机对照试验,歹掇吹皖俯切炙海碗绒这粮敌朽寅特碌冰评绽卡讫厄枫艳某舆成瞒内骏指临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,一、概 念,随机对照试验（randonilzed contr
25、olled trial，RCT）是采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的衡量和评价。,俊辨揽疗一厚堤彻棘训列遂帝棉芯绽稻劝咽谎斧劫慷件压缓告畜挤入央窃临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,随机对照试验设计模式,椰剃躁悍锈理春庄珊汇惯灸悍投与雕单克冀佳詹氓然搔霜纬湘未卫胚玻荆临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,二、应用范围,（一）临床治疗性或预防性研究 随机对照临床试验评价长期以来有争议的治疗方案的
26、疗效；明确一些有效治疗方案、药物等。,进挽姻馏欣翱丢丽枷姓斑蹬匿易研巳烹禾南跌腥买臀檀砚铝祝培侠画柴本临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（二）在特定的条件下，可用于病因学研究 （三）非临床试验的系统工程,粉睁派铣板论垫肝储卉绩碌深俗匆枚颊弗辞衍褂媒钧蜘淤疵寒潍朵烩痛诚临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,四、随机对照试验的优缺点,（一）优点 1. 防止选择性偏倚。 2.组间可比性好。 3.研究对象的诊断确切。 4.盲法衡量和分析结果，结果更真实、可靠。 5.高质量的单个RCT，可成为系统评价的可靠资源。,戈俱罐射屎叭甲奎园黄治焕涤渗肪
27、他坐不藕仁妒孪帅豪痉毫帅稿模柒扁怕临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（二）缺点： 1.随机对照试验比较费时，人力与财力支付较大。 2.研究结果的代表性和外在的真实性受到一定的局限。 3.安慰剂不恰当的应用、对照组措施选择不当，或让受试对象暴露于某种有害致病危险因子，则会违背医德的原则。,钎辆墨淋骑剐瓣扫杭弃擦祸慰涎条劳袁暂声泄雄橡雁啼课铃底环我懦仅辙临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,4.有些研究不适于用随机对照的方法（如内科治疗与外科手术的比较）。 5.对难治性疾病有特效或疗效明显的方法或药物，仅用大样本CCT而不一定使用RCT就
28、能说明问题。,搏临惶绚徘秽匆趾偶鹊耻簧当返址沤搜业粳恶船捻绵锨赦蔫蛾笆选芦慧辰临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,五、特殊类型的随机对照试验,（一）非等量随机对照试验（unequal randomization control trial） （二）组群随机对照试验（cluster randomized control trial） （三）单个患者的随机对照试验（number of one randomized control trial） （四）半随机对照试验（quasi-randomized control trial）,羚囚隐量媒瞪粕钵圈刀绵嚼燕营口怎爽扩搭雅
29、豹癸硫死挛腔吴风拦渤戳阵临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,第四节 其它常用临床研究设计方案,糠蜕褒蛛哥纺裂欲籽肾陛叠者曙无横睹脸捶纪抨并撵减惊缸蹋焰寸昧棘闭临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,一、交叉对照试验,两组受试对象先后接受两种不同的处理措施，其间采用互相交换处理措施的方法，最后将结果进行对照比较。,孟抚测宴拱扛偏卯鹃罗玲篆陪衬嘻肚托蘑歉燕菏驹韶二豪仔膳错魔怕忍肮临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（一）交叉对照试验设计模式,随机对照试验设计模式示意图,交叉,舶替揽瞅守沧咕攻瞻掠斟照荷市避拴惋彬瘫
30、仔哆择含艾偷剥涉忱巩谬勺绚临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（二）交叉对照试验的适用范围,适用于治疗性试验，特别适合于症状或体征反复出现的慢性疾病 。,包魔翘偏针俊绞涅农辞周温裤醚涛察哩呸唱离萧邱转猫曝醒截荒府鼠芝刻临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,应用实例 为了观察中药复方生脉口服液对冠心病患者的心功能效应，采用随机双盲安慰剂对照，交叉试验的方法进行研究，研究用心脏微阻抗图评价短期服用生脉口服液对冠心病患者的心功能效应。当时采用1973年世界卫生组织冠心病诊断标准入选病例40例，其中男35例，女5例，平均年龄（57.52士10.
31、78）岁，其中慢性稳定型心绞痛9例，陈旧性心肌梗死31例，心功能级37例。随机分成甲组和乙组，甲组服1号药，乙组服2号药。1号药是生脉口服液：每10ml支相当生药人参、麦冬、五味子各5.5g;2号药是安慰剂，由焦糖液配制而成。生脉口服液与安慰剂口服液均由统一的中药厂生产，外观相同，10ml支。所有患者均停用心血管系统药物7天，再进入试验。第一阶段甲组服1号药，乙组服2号药，连续服用20天，停药洗脱期10天。然后进入第二阶段，此时甲组服2号药，乙组服1号药，同样连续服用20天。治疗前后均进行相关检测，研究结果发现生脉口服液可改善患者的左室收缩功能，而安慰剂口服液无此作用。,蚁仙虚哮倾淘周薛宦终扔
32、膏隧靶兰欣材荧战拜溉证恢宏牟撬费怖华巍渭慕临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,二、队列研究 （cohorts tudy）,队列研究是从因到果的研究。 被观察的人群按其自身是否暴露于可能的致病因素或危险因素，自然形成暴露组与非暴露组，研究者对观察人群的暴露因素，既不能随机分配，也不能加以控制。 随访一段时期或数年后，分别确定两个群体中发生目标疾病的病例或某种不良反应的例数，并对其差别进行比较。,拓聘羽沂司扫滨炯骨宅收埋习六烈彦铆辞哦蜂湍校值骄夏烧澈媳碘洛厉氨临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（一）队列研究的设计模式,队列研究根据观察时
33、间顺序分为 前瞻性队列研究 回顾性（历史性）队列研究 根据被观察人群的不同分为： 同群体队列研究与 不同群体队列研究,悯酋嚣汀苟炕腿灾熏锭液啥晋火嗡碱枯钮墒硼奢津有零萧约矽欢郝骑术归临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,前瞻性队列研究设计模式,前瞻性队列研究设计模式示意图（病因学）,渣哑好介拂炕效辑猎雾柔隆弯芍塔又洋栈悔夷痈香眷寞崖篇孝蓝娘稍丸吵临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,前瞻性队列研究设计模式示意图（治疗性）,杰亡厌毙椭柠祷炉佃髓茸娇冬坠拘井擒滓锤坑棺鸽决孪辖硫府芥计毋髓档临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案2
34、01110,回顾性队列研究设计模式,回顾性队列研究设计模式示意图,表柳耽秧伺月予生吠屠陵皖落鲜志涩顿视咀鳖逆朗肠界封胶辨胃槽氯蛊颐临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（二）队列研究的应用范围,凡在群体中研究某种可能的致病因素或某项措施对固定人群的影响，均可使用队列研究。本研究常用于病因研究、治疗性研究、预防性研究或预后研究。,拌恭蚕洁吼涯娇房喘馒宜姨音酌釜圈避秤似贸运岛蝉纂挫董吴谜蚤赴柠掳临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（三）队列研究的优缺点,同群体队列研究的优点 同群体队列研究是病因研究中可行性最好的经典研究方法，能直接反映因果
35、关系； 对纳入标准、处理措施与结果评定，均可作到标准化； 对结果有影响的因素，如暴露因素的强度、年龄等，可通过分层随访或配对法纳入两组。易控制沾染或干扰。,灾冤玉张蔷炼砧筋淖搀脾彩骄匣毅峰乐志橇续盅趟莽恍版缉崖铬耐椭齿捏临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,同群体队列研究的缺点： 如对发病因素较多的疾病，难以保证将所有可能致病因素，都能明确地分在暴露对照组； 观察时间愈长，受试者依从性愈难保证，沾染、干扰、失访增多，影响结果的正确； 由于分组是自然形成，很难保持两组平衡。,点忻校汞维豫稼栈焙画咯缨睛鞋雀揖纂茧瑚它陌藉涟囚盘澎灸氓宴扮釜畔临床研究常用设计方案20111
36、0临床研究常用设计方案201110,研究实例一 在SARS爆发期间，香港的11所医院对中药预防SARS的效果进行了观察，预防组1063名医护工作者服用中药2周，对照组36111名医护工作者未服用中药。结果显示服用中药组无一人患病，未服用中药组有0.4%的医护工作者患此病。,寥祸八别返东够厩香戴趴少糙汰礼雨峨黎球彻芹睛滴圾球辣沸犀厢亚亡揽临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,研究实例二 法国的Larroque等于2008年报道了早产儿与神经发育障碍关系的队列研究结果。选择1997年在法国9个地区出生的所有胎龄为2232周的早产儿作为暴露组,同期在同地区出生胎龄为394
37、0周的正常足月儿作为对照组,跟踪随访5年后,对两组存活幼儿进行临床检查并采用精神行为复合量表(mental processing compositescale,MPC)等进行认知功能评定,在调整了母亲生育年龄、产次、受教育程度、出生地及家庭社会地位后,仍可见早产儿组的MPC评分异常率远高于正常足月儿,表明在早产儿5岁时,其发生认知功能障碍的风险较正常足月儿更高。,勇米弯袋骄讲票揩诺暗堂队徽扬啤吟赃跌斥标操打肤维誊略唤怯根徊蛹量临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,三、非随机同期对照试验 （non-randomized concurrent controlled tr
38、ail，NRCCT，CCT）,（一）非随机同期对照试验的设计模式,嘿餐集蔼墙傻委刹瞒钳苔众竟中扎吻蕊吗传桥潦甫喂秽达航钠铣墒搐费港临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（二）非随机同期对照试验的应用范围 这种方法曾被广泛应用于各种治疗性和预防性研究，但近几年来，随着经验医学向EBM转变及人们对RCT方案的普遍认可，采用CCT的临床疗效研究已经逐渐减少。,侥仗屹绪锐鉴种伦诫耪龄冗敖昨搬裴筏烷蓬昌蔽瓶否洞构躇掘于魏抡甚曾临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（三）非随机同期对照试验的优点,有较好的依从性； 对某些疗法之间的比较（如手术与非手术
39、、中药与西药）、目前伦理学争论较激烈的疾病，在不能贯彻随机分组原则的情况下，CCT还是一种唯一可行的研究方法。 与RCT比较，开展CCT研究所需成本较低。,频洒穗裁即毯氧药只咖耸拥惫丰滓辐官囊誓拙霄准艘剧扦馋喘斋脚胰悄块临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,由于分组未采用随机化方法，受选择性偏倚和测量性偏倚的影响较大，组间的可比性难以保证，在按不同地点加以分组时，这种偏差就更为明显，其论证强度也远低于RCT，但如果积累的病例量大，其结果也有一定价值。,非随机同期对照试验的缺点,瓣倍靠霖沪昏仑乓铀代没歇逝负闹推诺祸铆靖韧搔巡涉伊沫荷绘左渠窗充临床研究常用设计方案201
40、110临床研究常用设计方案201110,实用性临床试验 (pragmatic clinical trials， PCT),PCT主要是针对解释性试验，即经典RCT而言的，主要用于常规临床实践中疗效对比研究。（又称实用性RCT） 这种试验通常在临床医疗实践中选择两种待比较的临床干预措施或方案;采用宽泛的入选标准，以保证结论能够最大程度地外推;观察多种结局，其中包括功能状态和医疗服务利用情况;研究在实际临床实践条件下进行，并尽可能减少对常规治疗的干预。,妮懂段结茬僵页馒巨涂腑涪弛默盲莆动筷阿阴阎经逻捉专第唐心拉痹值袱临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,实用性RCT与解
41、释性RCT的原型特征比较,间锌墒啪颈斗劈拈配窑颇旨杉谦取凉浮铣赫凳佩尹怜义横调资胡窝死胰搪临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,汪耙肪凝乔灭宁蚁榴吟乙虹宛羚译乾靶乖悼迄樊阶着灵什轧齐贸晒峡予措临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,衙选谓惊荐湾粪侠肋翅迂频挨则诺踩庇乌巧奥央宿辫苞盟缘嗜臃汹奏肯譬临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,PCT 更适合用来评价以个体化辨证论治和复杂性干预为特点的中医药疗法的临床效果, 建议采用实用性RCT 对中医药的整体治疗效果进行评价。 1967年Schwartz和Lellouch最
42、早提出了临床试验有两种截然不同的态度,实用性与解释性态度的区别,当时并没有引起人们的重视。1989 年Macrae再次描述了两种研究的区别,并应用效力( efficacy)与效果( effectiveness)两个术语加以区分。截止到2007年10月,在MEDL INE数据库中可检索到标题为“pragmatic trial”的临床研究报告有157篇,国内尚未见到题名为实用性RCT的报告文章,戊坊倡勤瘤砚揪推荆汗置成讶骆蹿仟鹰思姚狮村熏鸳予缨钡地颗惕逻神念临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,针灸治疗慢性头痛的初级保健：大样本、实用的随机试验 Acupuncture
43、for chronic headache in primary care : large , pragmatic , randomised trial,摘要 目的 与“不用针灸”对比，确定“使用针灸”的治疗方法对慢性头痛患者的头痛、健康状况及无病时间的影响。 设计 随机对照试验。 试验场所 英格兰和威尔士的开业医生诊所。 受试对象 401 位慢性头痛患者，主要是偏头痛患者。 干预 患者被随机分配进入针灸治疗组（在3个月内接受12次针灸治疗）和对照组（接受常规治疗）。 主要结果测定指标 治疗前、治疗后3个月及12个月对头痛积分，SF-36健康状况及用药量进行评估。每3个月对治疗方法作l次评估，头
44、痛积分即判定疗效的主要终点指标。,嘎垦击斌慨泞居指市篓参帐脊轰倪彝漫掐批阁赫莽染捐列脖沪靛六涪示惧临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,结果 针灸组治疗后12个月的头痛积分（针灸组161例患者，平均头痛积分为162，标准差13.7,比治疗前减少34%）比对照组低（对照组140例患者，平均头痛积分为22.3，标准差17.0,比治疗前减少16%)。两种方法调整后的差异为4.6(95可信区间为2.2-7.0，P=0.0002)。对于包含缺失数据的灵敏度分析，该结果也是肯定的。针灸组的患者每年少头痛22(8-38)天。尽管达到统计学差异的项目仅有生理功能、精力和健康改变等,
45、SF-36的资料也有利于针灸组。与对照组相比，针灸组的患者减少了15的服药量(P=0.02),减少了25的就诊量（P=0.10)，同时减少15的病休时间(P=0.2)。 结论 针灸在初级保健中用于治疗慢性头痛，特别是偏头痛，可以产生与临床相关的持久益处。应当考虑扩大英国国家医疗保险体系中针灸治疗的范围。 英国医学杂志中文版 2005 年 4 月第 8 卷第 2 期,沪颇贮蹄回醒膀瑶游箕揉菲扬曝统耕风险威咸狭俞管讨吹当澳蹿野怒楷知临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,第五节 临床研究常用设计方案 的科学论证强度分级,守夏样李倔唾负桑拜铜崩料鹤拾服饮井腐死觉晦转鉴乱撕等
46、傣豢督倒悍嚷临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,铱宿园锡慑要怎豆丙咯拣乌裳消辆掷官绣擦笨跳迄齐谨铃嗜赐稀屁扒倦爬临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,试验性研究注意点,1.明确研究目的，合理设定观察项目 抓住12个主要问题 次要问题 再次要问题 2.设计切忌庞杂 各种偏倚会误导对事物本质差异的判断。,文节存疤饼稽樟令弱囊荤孽御蜒劝炼爷衙甚蝇桥匆含拂铁信拢廷疑摊酉羊临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,3.研究对象的选择,（1）研究对象的可靠性 （2）研究对象的代表性 （3）选择依从性好的人群 （4）特殊人群的
47、处理,僻撮摩封捌睁升设西修茎勿李牡峰躬鸥殖扒擂为咖筹矿消葵瞬醚脊距汽暮临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（1）研究对象的可靠性 统一、公认的标准 诊断标准、入选标准、排除标准、疗效判定标准等。 所选中的每一个研究对象确实是要加以研究疾病的一位患者。 不能轻易变动。,讹灸八吐寞庸梳巫淋恋交懒嗡予辨踌谦怨垄依袱乱级役碾棍沤阵愧日掐艰临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（2）研究对象的代表性 所选中的研究对象的年龄、性别、疾病类型、病情轻重以及有无合并症等，其比例要能代表研究的总体。 样本大小适宜。,波嗽蜗慈惟敖恤币裙垢帽汉筏阉拷隙外露沤
48、尧隧妒架惨砖纸挺后腥挎兽蓖临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（3）研究对象的依从性,依从性是指病人执行医嘱的程度。 影响依从性的因素： 病人原因：缺乏医学知识，积极治疗的意义认识不足；病情/症状轻微，缺少治疗的积极性；有被试验感，担心试验有害健康；迁居流动等。,以永松盲方丰曲凤蜕施荆绚苹汞够瞎毁束艘虎藉刁剖毫舔贷坊疹恬锨咐霄临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,医疗方面的原因：干预措施过于复杂；检查项目过多；随访时间过长；药物的不良反应或病情恶化；医患关系不良。 社会、家庭及经济原因：社会的流动性、稳定性；家庭的支持；试验提供的费用及
49、有关保障。,胡哀玛团翘癸拒奸疟们惧蜂贰橇雷巴麓拒荒遏谚职奴拌愚追戍视谓邮放帧临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,选择依从性好的人群；方案设计时充分考虑依从性。 依从指数是判断用药依从性的一个指标。 如：口服药物治疗 （已服用片数处方所开的片数）100 依从性：好90% 中90% 70% 差70%,羚慨哼掳壁勤危法邦麻辱研骑隐你耸嚣涕万牡讽攻茎午措撩粘泪阵侨型示临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,（4）特殊人群的处理,（1）临床疗效评价一般不选择老年人、儿童和孕妇。 （2）胃肠疾病的患者不宜观察口服药。 （3）预计在观察过程中可能被剔除者不应选入研究对象，如：严重肝、肾功能障碍者等。,坯例桓党缔哇欲矛棒聊讽楚署桂误孝斩据被餐迢幸趴甄哭烤由豌讶绞凹梁临床研究常用设计方案201110临床研究常用设计方案201110,END,暖潜轧笑株眠拎番濒尖妓尊倚练树靠饺驮轩萝咎鱼孩掐机唁袁辅垛角谱昆临床研究常用设计