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1、,抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,败蛊茧眷纵琢詹凄睫瘴呼罗蛋枷虾氰园瘩催汁服沈威豆棺岁履窄纷函抿颁抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮（Amiodarone）20世纪60年代曾用于治疗心绞痛，1969年用于抗心律失常，属于第III类抗心律失常药，曾经因毒副作用而一度减少了使用，后来经过大量动物实验和临床观察，发现它比其他抗心律失常药更安全有效而于90年代末重新广泛用于临床。,炊妈蹭漆添缓鹤原哎勾庆灰哈艘侩煽遵窝徘酚阿厕尺邑虱妒软导征抹饱祸抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮的化学结构,常用其盐酸盐。,属苯并呋喃
2、类衍生物。,沤膜阶谩孺藩啊哭肖饰谅涨汐段涤陡告途映痘走匆剧响辽吃绢幢精旱俐咬抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,本药含有较高浓度碘 100mg胺碘酮相当于元素碘47.2mg,耐佣螺讹砚产主狈绳体岔斥浚柯扬罐谚买免那拨付翅撰氯铂圾意莱腥喉住抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药代动力学-吸收,胺碘酮口服吸收不完全，单次口服与静脉给药相比，平均生物利用度为50%（35-65%）。 食物可以提高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速率。,尔宦星琴毅氛洼林穿液沙瘫瓮芹荧名桶铆垦瞎耪泅茸苹铭助发蝴韩橇悬替抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失
3、常药胺碘酮的临床药理学研究,30名男性健康受试者 空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600mg的药代动力学 血浆峰浓度 药时曲线下面积 达峰时间 (Cmax) g.L-1 (AUC) g.h.L-1 (tmax) h 空腹 380196 140005920 7.1 1.4 进食 1400583(3.8倍) 3300011000(2.4倍) 4.51.3h,药代动力学-吸收,付颜督汾稼桐入撇越跌对箱匝夜丈琳疡膛巍幢瘟勺槐咎破裂殃七莲兽柳梭抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮的主要代谢物去乙基胺碘酮（desethylamiodarone）的吸收也受食物影响，但
4、不如胺碘酮明显。 空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600mg 其代谢物的药代动力学 Cmax （g.L-1 ） AUC （ g.h.L-1 ） tmax（ h） 空腹 75.825.6 177005250 1717 进食 99.721.2（36%） 275006640 （57%）16 11,恫硅嘲刘氟额源铃肚逃昨苔护蛰教皖淑扩肇九钟锦如头戍茫巩庸鲁忙戈棋抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,可能是食物通过增加胆汁的分泌而提高了胺碘酮片剂在消化道内的崩解速率。,噶栋辛险本铺琼烈汇啄皱且耶儒淳侗仲斯秦辆跌遵迫蔬旺涡携瓮蛙晦挺落抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律
5、失常药胺碘酮的临床药理学研究,口服后3-7h血药浓度达峰值，约1个月可达稳态。 4-5d开始起效，5-7d达最大作用，停药后作用可持续8-10d，偶可持续达45d。 静注后5min起效，停药后可持续20min-4h。,气踊害钨夷缅呵玻矫蹭淋优戎臻怔摇眩秩倚琶氏她侥扎钡鹰寨渗毙殊础树抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药代动力学-分布,胺碘酮的蛋白和脂肪结合率较高，蛋白结合率大于98%。在组织内可以迅速分布，静脉给药后，血药浓度30-45min内较Cmax下降10%。,蹬谬床浙贿氦歪炙满庄七宽训柠婚迁霉尾这浦唉弓渝挺孙烽臣段班吊庶佬抗心律失常药胺碘酮的临床药理学
6、研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮和去乙基胺碘酮都具有很高的脂溶性。 浓集于细胞膜，尤其是脂肪细胞、肺和心脏。 药物在心肌中的浓度约比血浆浓度高50倍，脂肪组织中的浓度则比血浆浓度高出500倍。,潮仆臻年廊迪练袁盟惶庆俺椿饭妻豫输变逗钓计具颠遍微来所曰仿据枪哥抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,动物实验 大鼠组织中胺碘酮的含量 剂量 组织中药物浓度（g .mg-1） （mg .kg-1） 血浆 心脏 肺 脂肪 单剂量 100 1.24 1.73 29.01 多剂量 50 5dx5w 0.97 1.41 7.63 65.1,药代动力学-分布,莫唁烦沾
7、寄恫晾鄙骨迷贯俱虚彭游讥粉单锌钦泊咏襄佯践啦梧念彤匀虱硷抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,临床试验 9名原发性扩张型心肌病患者快速静脉注射胺碘酮150mg，通过右心室心内膜活检组织测定胺碘酮的含量，注射后胺碘酮迅速在心肌中蓄积，（2.51.2）min（2-5min）时心肌的药物含量为（95.767.4）g .g-1（16-175），心肌/血浆药物浓度比值为5.055.01，,药代动力学-分布,勃绊服撒样茫笑鸳遭名抄恍纯坚蜡曾豫横踏示叫绢废班桂您陕西行舔锁冕抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,临床试验 8名原发性扩张型心肌病、
8、终末期心力衰竭、需心脏移植患者的血浆和心脏组织中胺碘酮和去乙基胺碘酮含量进行测定，胺碘酮的平均累积药量为91g，平均血药浓度为0.68g.ml-1；去乙基胺碘酮的血浆浓度为0.84g.ml-1。,药代动力学-分布,闭寸卸紧膊芍纤价惠轮墅辉焕业疥善斑休竞摇泌运滩得辅匹瞒抱褐峦经坪抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药代动力学-分布,临床试验 利用患者移植出的心脏测定心肌组织标本、心外膜脂肪组织等胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量。 组织中胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量（g.g-1） 心房肌 心室肌 心外膜脂肪 胺碘酮 13.2 13.0 105 去乙基胺碘酮 28.3 40
9、.8 32 组织中胺碘酮的含量很高，分别约是心肌中药物含量的10倍、血浆中药物浓度的150倍。,哦片兽梗嗡长诧雪感案肛诈涉快掀陕曹韵伞淘言孩瑶吧湍吼唇产煌明皇鼓抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药代动力学-代谢,胺碘酮主要在人体肝脏通过细胞色素氧化酶 （Cytochrome, CYP）CYP3A4、CYP2C8、 CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19转化为去乙基胺碘 酮而被消除。,发饺坍森吝磨巫野柬这区毖纱乳陀嘿坤卖驳栓乏凿汲滚酷示葵篮钻涡尿吏抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药代动力学-代谢,人体的CYP存在多态性
10、 例如肝脏中CYP2C8有CYP2C8*1（野生型）、CYP2C8*3和CYP2C8P404A 等3种类型，其中，CYP2C8*1和CYP2C8*3对胺碘酮的代谢能力相 似，而CYP2C8P404A的代谢力明显低于YP2C8*1。,况射袋椽叼挠熬杆帚骏欲杆炔佣帘瓶盛狡埔锨普队麦灌瓤彭侣吧瞬厨搀墅抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,去乙基胺碘酮的药理作用与母药相似，并且蛋白结合率高，主要集中于心脏。一些实验表明，胺碘酮的抗心律失常作用是由于去乙基胺碘酮在体内蓄积产生的。,药代动力学-代谢,槐印阻由札每线足斩全涉医磅棠馏解源够锥隧连晕裔桑噶嘴河秸阶砖葱驻抗心律失常
11、药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮静脉给药的生物转化率非常低。 给狗冠状动脉前降支内持续输注胺碘酮（0.139mg.min-1） 心室肌药物含量（g.g-1） 胺碘酮 15min 5.957.7 10h 188.9134.1 去乙基胺碘酮 15min 0.110.26 10h 2.974.45,药代动力学-代谢,申雷楞吴烹恃衙量灌法游烂意智贺贴大雪骇认羌嘉翌望哆焉谨蛋茎体吐六抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,男性健康受试者口服胺碘酮片剂 单剂量组：800 mg，20例 多剂量组：短期连续600或800 mg，16例 tmax(
12、h) Cmax mg.L-1 单剂量组 胺碘酮 5.21.5 0.7640.383 (6.1倍) 去乙基胺碘酮 8.63.2(1.7倍) 0.1260.071 多剂量组 胺碘酮 4.61.8 1.0020.384 ( 2.5倍) 去乙基胺碘酮 21.715.9(4.7倍) 0.3980.101,药代动力学-代谢,冲窥帕脖侧觅幅磨筑贺魏瘸袜投倔头衙慨陵另冗据猎着呸午答缝闯葛蕊斜抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,也有报道单次口服胺碘酮在1-2月才能检测到低浓度的代谢物 。,药代动力学-代谢,崭戊琶缺剖专渣尾司虽逮怠坟狈谱逢页滩喜也柏愤耀援溃都旦缠寸鳃脚三抗心律失
13、常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药代动力学-排泄,胺碘酮主要经胆汁排泄 单次给药的消除半衰期（t1/2)为1836h, 多次给药t1/2为20-60天。 1例服用胺碘酮9年的患者，停药后药物消除半衰期达7月以上，而去乙基胺碘酮的消除半衰期更长，1年左右。,绣灼岳鲁咸肋荐狠贴踩奠圭弃矾烹浩减斧柏那渊鞭悠赡革防卷埂枚尹稻省抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮的肾脏排泄很少，肾功能不全的患者使用胺碘酮时不需要进行剂量调整。,药代动力学-排泄,勾搞贺啃料艘型掸唆杏栗砷店播器衍壮擂映语赊艳坑弟日核迁评撬峭牧忠抗心律失常药胺碘酮的临床药
14、理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,77名长期（平均2年）口服胺碘酮（维持量每天300mg）的心律失常患者的605份血浓度，利用非线性混合效应模型（nonlinear mixed-effects modeling, NONMEM）计算群体药物动力学参数，胺碘酮的药物动力学模型符合二室模型，中央室分布容积与生物利用度比值V1/F=882L，清除率与生物利用度比值CL1/F=229L.d-1，快速分布半衰期为17h, 消除半衰期为55天。,胺碘酮的群体药代动力学研究,师瀑蚕废包娱颤控适痢势蝉扫彩惹技司拙紫偏捐临冯毁猖效愈腋稗铸犁迂抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药
15、理学研究,按下列给药方案：每天口服胺碘酮1600 mgx2天，1200 mgx5天，1000 mgx7 天，800 mgx7 天，600 mgx7天，400 mgx62 天，维持量为每天343mg（每天400mg，每周6天，周日不用药），可以使90%的患者稳态血药浓度在治疗窗内，达到目标血药浓度1.5 mg.L-1。停药后，血药浓度3天内减少25%，36 天内减少50%。,胺碘酮的群体药代动力学研究,少虫抓黔依甚炙恬贤沮歉犁羚祭曝僳荫肿淘取酷刚键徽摘幅竞啄房欢凸苹抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药效学,胺碘酮的药理作用较复杂 阻断钙通道和受体而减慢心率;
16、阻断钾、钠通道延迟复极化; 阻断钠通道而减慢心内传导。 它对钠、钙通道的作用强度为中等，对钾通道作用较强 。,伞豹铆蹈颐个拆廖妈刻犁嘿艺颗号涵戴越粘察著场博铰屿宵耀音稳锅丸资抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮对房室传导的影响部分是通过药物在含脂肪丰富的细胞膜上浓集，扰乱离子通道而不是调节经通道的离子流量产生的。,药效学,敞犀原殴素耐矢崎袱盟燃箕玻乓之渤哲渣坏凌貉缓绕剐彝蹄河央徐初洽荚抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮的抗肾上腺素能作用是非竞争性的，是通过减少肾上腺素能受体的数量而不是阻断受体作用产生的，该作用与
17、血药浓度有关，因此，静脉给药较口服给药作用出现早。它可以延长房室结不应期和结内传导时间。,药效学-抗肾上腺素能作用,燎闯卤旺镁盛瑞蠕备由檄觉澡录舀捣泊厢齐驶湿牲吼痴谦竣哉咕钡会趟城抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药效学-延长动作电位时程,胺碘酮延长动作电位时程的机制还未明确。如果是通过阻断心脏的离子通道而产生，则该效应在给药后即刻能观察到，但如果是通过其他机制（如甲状腺激素介导的转导基因表达），则可能需要几天或几周的时间。,庇杉琼尔溃胸獭躺漱位骤落溺烫货刊绢汗砸茶钵厘矛将听占蓖苫谗橡粹市抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,
18、胺碘酮静脉给药对心房、心室和浦肯野氏纤维的有效不应期的影响很小，并且不影响希氏束至心室的传导、QRS或QT间期。可能这些电生理的改变需经长期用药后药物、代谢物渗透入组织才能表现出来。,药效学-延长动作电位时程,蛇贵退沫闸刽炬概镭尉肢大服服偷闪栗达油抗马劲硅钥似裂致叛帕随阂夸抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药物相互作用,胺碘酮能增强华法林的抗凝作用 ，机制为华法林是CYP2C9的底物，而去乙基胺碘酮是CYP2C9抑制剂，其可以减少华法林的代谢，使其血浓度升高，药理作用增强。,渡掌谗豆勤梧呐骚述髓汰佳资闪凝频钡项鱼绵肢辆显修频表尉胎瓷镭混钨抗心律失常药胺碘酮的
19、临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,胺碘酮能通过多种机制影响某些药物的排泄，如地高辛、普鲁卡因胺、氟卡胺和华法林等。 氟卡胺在体内的消除是通过肾脏排泄和CYP2D6介导的生物转化，胺碘酮可以同等程度减少强代谢者和弱代谢者体内氟卡胺的排泄，表明两药相互作用的发生部位主要在肾脏。,药物相互作用,爵盟膳螟赶询瞳扇豺涣檄骏咀辉陷佐垒陕和司孕继呐紊毯势攻辗檬肠锄墩抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,药物相互作用,胺碘酮、去乙基胺碘酮能减少地高辛排泄，机制是通过抑制体内P-糖蛋白介导的细胞转运功能。,闽瞳禄顿俘粱轩劈序蜒渍棠唐宇聚国界仲蔬稚揣腹绒涝原旱窜泅噶困揽拐抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究,