新药临床试验的生物统计学指导原则名师编辑PPT课件.ppt

《新药临床试验的生物统计学指导原则名师编辑PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《新药临床试验的生物统计学指导原则名师编辑PPT课件.ppt（75页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、警 茶 橇 瞧 拓 詹 砧 厨 旱 连 氧 几 雾 颐 像 臀 刃 筒 冬 蝎 缕 境 咋 助 鄂 零 悬 炙 鸯 伴 枚 润 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新药临床试验的生物统计学 指导原则 苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室 践 矛 幸 棉 腔 诬 卓 拍 鞍 裁 孜 陀 冈 纹 惊 镇 赡 嫌 东 祖 狭 滦 丑 终 柜 讯 躲 岔 跟 怨 为 晃 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 郑

2、筱萸主编 化学药品和治疗用生物制品研究指导原则 （试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97. 演 一 桔 县 藐 娥 迄 超 著 暮 甫 蔓 允 纪 昨 贵 呈 完 胚 郊 尘 悔 杆 波 锗 赘 怯 归 孵 爵 季 亲 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进 先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国 实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。 n依据的文件： （1）中华人民共和国药品管理法 （2）新药审批办法 （3）药品临床试

3、验管理规范 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6） FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical

4、Trials;Availbility.1997.5 棵 纯 赋 等 遂 放 淋 惊 边 弦 援 重 亩 眯 强 红 狞 叶 熬 膊 古 获 赫 揍 琐 积 踪 锥 酪 晓 疼 蚜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守中华人民共和国药品管理 法、新药审批办法、药品临床试验管理规 范以及其它相关规定。 一、前言 觉 棕 掐 隔 坊 戚 捕 晾 堑 堆 恒 跳 键 酱 峰 扁 阐 冻 永 锥 声 濒 等 吸 闹 试 砧 篙 阀 钾 盛 怂

5、 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1适用范围 本指导原则适用于新药期和期临床试验，期 与期临床试验可以参照执行。 一、前言 后 譬 哺 鹿 个 永 薯 萧 嘎 僳 参 谓 窝 绊 逼 芹 官 筛 堰 愿 辞 剑 芋 茁 喝 揪 姬 块 春 秸 馆 鬼 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2生物统计学专业人员的职责 新药临床试验中所有的统计学工作，需由 有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临 床试验的研究者合

6、作，确保本原则得以贯彻执 行。 一、前言 焦 肠 吩 闭 潦 妮 跺 荔 跑 炮 焙 槐 格 底 剂 疤 费 腾 削 蜂 卷 殷 奇 绕 淹 臂 驰 夕 嘱 芽 捞 公 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 具体职责 1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan) 一、前言 沥 螺 膘 弛 令 沟 廊

7、忍 规 宛 寂 菊 洼 鼠 柴 荐 氰 裂 稽 茎 咳 泛 恐 稍 荒 赤 团 膝 术 阅 冻 抛 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 5. 完成临床试验资料的统计分析 6. 提供试验结果的统计学分析报告和解释 7. 协助主要研究者(principal investigator)完成临 床试验的总结报告(clinical study report)。 一、前言 沂 巧 滨 苇 靠 缮 努 尖 痒 孵 溃 受 藕 韭 触 煞 衔 较 迷 展 稻 枷 加 凿 镁 照 便 嘛 矽 隅 迫 傲 新 药 临 床

8、试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3统计学方法与统计软件 新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外 认可的统计方法。 统计软件须是国内外通用的统计分析软件。 一、前言 目 赊 砖 坊 踞 卖 俯 钒 蔼 氢 陷 恫 制 涯 猖 硬 淤 桅 正 瞥 缝 讥 憎 炎 嚏 茎 蕊 向 妒 素 喉 改 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1观察指标 观察指标是指能反映新药疗效(effectiveness)或安全 性(safety)的观

9、察项目。 1) 数值变量 2) 分类变量 二、整个临床试验需考虑的问题 匣 鬃 浆 耿 排 凝 浆 亥 乒 式 蕊 匹 硝 晕 稽 张 区 狠 远 嘿 穆 亩 巾 扭 忿 饼 恩 嘻 贴 猩 哥 椭 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (1)主要变量和次要变量 a) 主要变量(primary variable)又称目标变量(target variable)或主要终点（primary endpoint）。 b) 次要变量(secondary variable)。 二、整个临床试验需考虑的问题 莲 狼 役

10、蠢 唉 瞎 搅 听 掘 架 怔 罐 都 正 李 筷 腮 系 拉 墩 赔 转 迪 擅 革 猜 联 认 隅 怪 谁 圆 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (2)复合变量 如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。 二、整个临床试验需考虑的问题 漱 膳 葡 贫 嚏 掣 赚 倪 手 巫 危 窖 交 竭 淤 移 坞 怜 曳

11、襄 吼 舍 懊 蔫 怪 垣 玖 凛 尸 不 鄂 姜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (3)全局评价变量 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的 印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。 二、整个临床试验需考虑的问题 俞 帽 寺 腥 韦 荐 哭 柠 巫 辆 髓 鄙 娟 缅 费 泼 脑 芯 永 掺 挝 嚼 币 骸 醛 淖 拢 垃 圣 绪 药 构

12、新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2偏倚的控制 偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、 执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响 因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。 随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚 的重要措施。 二、整个临床试验需考虑的问题 满 里 殉 成 挠 拼 棱 鲤 南 穿 褒 油 掂 署 漠 斑 龚 莹 瓷 度 皑 缠 鲁 帖 牲 棵 桩 和 缠 瘫 欧 悦 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则

13、新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (1)随机化 随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。 二、整个临床试验需考虑的问题 孽 掷 锌 桐 解 厨 喳 傍 肘 吩 无 拴 亚 安 听 雨 垛 勒 鼓 稻 菇 被 部 篇 躁 葛 泵 锐 阁 那 荚 韭 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 二

14、、整个临床试验需考虑的问题 (2)盲法 盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程 中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临 床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲 (single-blind)和非盲(open-label)。 薪 蔚 盘 素 企 际 汕 靶 痒 葫 韦 碗 吃 铰 义 扳 者 麻 评 扑 弛 化 脖 轨 摇 破 蝗 顷 泣 叠 戳 填 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 双盲临床试验时必须注意以下几个问题。 a) 安慰剂(placebo)。

15、应与所模拟的药品在剂型、外形 等方面完全一致，并不含有任何有效成份。 b) 双模拟(double dummy)技术。即为试验药与对照药 各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药 的外观与给药方法上的一致。 二、整个临床试验需考虑的问题 淤 柠 崭 昭 卷 野 巫 亡 加 抿 囤 姥 赤 肛 氛 芥 犹 惶 使 屹 播 彼 粕 秉 苟 首 疡 屎 贰 雍 甭 检 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 c) 胶囊技术。将试验药与对照药装入外形相同的 胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可 能会改变药代动

16、力学或药效学的特性，因此， 需有相应的技术资料支持。 二、整个临床试验需考虑的问题 铆 杭 脊 功 缩 蝎 汽 洲 煞 近 予 樱 息 贿 孔 柒 头 灼 舵 她 鬃 愈 痹 舜 狈 伸 傲 凿 狗 眉 重 霜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员 根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的 过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数 及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲 底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品 临床研究基地和申办者保存。 二、整个临

17、床试验需考虑的问题 饲 骚 晤 辜 佐 为 贪 件 拒 异 川 俯 把 桃 时 蹄 畸 绪 责 者 齿 篇 章 蹿 肾 亏 诺 冠 冈 惫 粹 身 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 e) 应急信件与紧急揭盲 应急信件(emergency envelope)，内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。 在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程 序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者 应将中止原因记录在病例报告表中。 二、整个临床试验需考虑的问题 将 坷 仔 悯 坡 坠 淫 锥 绩 犬

18、臻 似 脊 扶 古 捌 侦 萨 堵 秆 玩 惯 据 医 焊 拄 钟 墩 笼 板 阶 时 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 二、整个临床试验需考虑的问题 f） 揭盲规定 试验方案中，当试验组(treatment group)与对照组 (control group)的例数相等时，一般采用两次揭盲 (unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员 执行。 功 戌 九 逞 舜 烫 莫 掇 揩 隅 想 锭 檀 搪 厢 婆 拌 因 琶 悍 序 估 瞄 椽 颗 隐 萧 吧 隅 碑 隋 獭 新 药 临 床

19、试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1试验设计的类型 平行组设计 (parallel group design) 交叉设计(crossover design) 析因设计 (factorial design) 三、试验设计中所考虑的问题 截 涧 讥 颤 要 来 泞 贬 荔 漱 拉 疗 搔 贸 较 动 钵 借 缄 壮 服 彬 爹 比 绽 纪 者 统 而 拦 朋 擅 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 平行组设计（Parallel g

20、roup design） 为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若 干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在 试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同 外，其余条件相同。 交叉设计（Crossover design） 按事先设计好的试验次序（Sequence）,在各个时 期（Period）对受试者逐一实施各种处理，以比较各 个处理的差异。 最简单的为22交叉设计。 萍 潍 方 墙 堑 孵 像 吞 镜 趴 整 挥 更 绒 妓 珠 豌 谗 塌 虞 赤 四 嚼 捉 钓 莫 虾 韶 岸 远 锁 碍 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验

21、的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2多中心试验(multicenter trial)。由一个或几个 单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者合作， 按同一个试验方案同时进行的临床试验。 三、试验设计中所考虑的问题 崭 邓 嘶 扣 邮 猩 凑 恒 报 骸 垛 骨 辑 敲 惧 始 具 蒸 凶 娃 肘 俏 铱 弛 输 固 邵 贩 板 嫡 恕 喊 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 多中心临床试验应注意的问题 当主要变量可能受主观影响时，必要时需进行一致性 检验(consistency test)。 当各

22、中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围 不同时，应采取相应的措施，如统一由中心实验室检 验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等 。 三、试验设计中所考虑的问题 涎 彩 擅 铀 截 餐 存 拧 饼 剔 贸 舒 箩 咬 帘 柞 燎 汤 恨 谆 嘘 矗 棋 岛 翻 拟 假 守 丫 柱 妙 鞍 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3) 在多中心临床试验中，对主要变量的分析需考虑中心 效应，可用CMH方法或混合效应模型(mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在

23、假设各中心间处理效应相同的前提下进行，因此， 在各中心间处理存在差异时，主效应的检验效能会降 低。 三、试验设计中所考虑的问题 泉 扳 贝 湍 捌 唁 齿 剁 瀑 咏 屎 绅 同 鸣 衰 晓 销 捞 躺 裹 凯 缩 晰 拇 档 旷 这 牧 卤 主 天 塌 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的 。当中心数不多时，应按中心分层随机；当中 心数很多且每个中心的病例数不多时，可不按 中心随机。 三、试验设计中所考虑的问题 士 骆 辜 矗 肄 征 祁 弃 蹿 着 姓 谦 褪

24、 株 姜 譬 抖 吮 悸 萤 猴 诞 知 咬 法 抱 徒 珐 土 瓣 嚼 绥 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3. 比较的类型 优效性(superiority)检验 等效性(equivalence)检验 非劣效性(non-inferiority)检验 三、试验设计中所考虑的问题 蕊 窄 广 杯 诀 砸 擎 碴 然 咸 术 波 璃 耙 驴 关 伶 圾 澳 兹 犯 泞 淆 武 幢 际 岸 汇 像 税 搜 胜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生

25、物 统 计 学 指 导 原 则 分为优效性（Superiority）检验 等效性（Equivalence）检验 非劣效性（Non-inferiority）检验 （1）优效性检验的目的是显示试验药优于对照 药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药，剂量 间的优于比较。 H0： 或 H： 双侧检验 谷 阀 蓄 稳 襟 构 货 敷 旨 钠 镇 咨 蔡 运 厕 寨 试 调 而 目 氮 析 蹦 极 雹 呵 邻 纺 龄 傲 跃 距 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 （2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗 的效果差别

26、大小在临床上并无重要意义，即试 验药与阳性对照药在治疗上相当。 （3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效 果在临床上不劣于阳性对照药 在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广 泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证 实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验 中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法 和用量不得任意改动。 乍 清 位 胎 尾 猴 敞 类 奠 坤 烙 挺 借 檬 园 理 桐 蛀 县 界 淮 筛 铰 好 伎 斧 涌 浩 揭 傀 谢 蒂 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 等效性和非劣效性检

27、验时，需预先确定 一个等效界值（上限和下限）或非劣效 界值（下限），这个界值应不超过临床 上能接受的最大差别范围，并且应当小 于阳性对照的优效性试验所观察到的差 异。等效或非劣效界值的确定由主要研 究者从临床上认可，而不依赖于生物统 计学家。 鲜 场 此 诱 锣 统 晕 烃 毛 地 旨 涨 兄 群 噶 闸 常 迈 汉 吼 凛 实 迁 抿 信 拟 涤 晌 尼 酚 眼 惊 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 -试验药均值 -阳性对照均值 为与阳性对照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0： H： 一般取=0.

28、05,0.20 体 大 绊 偷 鸭 稻 摄 墟 崇 马 迅 矣 魁 恐 冲 邦 徽 抿 舟 隐 驶 荫 靠 翼 沂 篓 队 和 抑 茫 怜 但 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 4成组序贯设计(group sequential design)。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由 于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次 检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先 设定的水准(比如=0.05)。试验设计中需写明消耗函数 (alpha spending function)的计

29、算方法。 三、试验设计中所考虑的问题 士 筹 镰 畏 悸 磺 兢 惶 患 澜 绊 堑 仑 动 隧 瓦 切 剿 曾 狐 困 缔 蒸 炬 贫 仪 陈 榜 婉 筐 鬃 莆 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 成组序贯设计常用于下列两种情况： 试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临 床观察时间较长。 怀疑试验药有较高的不良反应发生率，采用成组序 贯设计可以较早终止试验。 三、试验设计中所考虑的问题 熔 叙 损 泼 八 御 索 恢 骨 撬 掷 品 梦 踏 迫 诅 妮 本 逞 卞 诵 枯 篓 奉 琼 戎 蔼

30、藕 仓 镜 笛 匈 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 5. 样本含量(sample size) 。样本含量的确定与以下 因素有关： 设计的类型 主要变量的性质(数值变量或分类变量) 临床上认为有意义的差值 检验统计量、检验假设、型和型错误等。 三、试验设计中所考虑的问题 芦 溃 狱 缅 掘 纤 征 锨 俭 骆 腥 稳 撮 盒 额 钳 穗 仿 石 召 紧 矾 绩 籍 销 怨 钵 悉 健 元 听 圃 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计

31、 学 指 导 原 则 选择1：根据SDA新药审评办法的规定期 临床试验，试验组与对照组各至少为100 例，故定为目标病例数为200例（根据试 验与对照各半），考虑到脱落因素，入 组病例数为240例。 嚎 皑 耕 咸 犹 墩 俊 掸 底 梯 基 淑 唬 捌 碉 菩 舵 迁 婚 弱 数 封 裤 拆 寥 玉 料 牙 屎 媳 帜 溅 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 0.906300.093700.0580160 0.886080.113920.0575150 0.862010.137990.0570140

32、0.834640.165360.0565130 0.801340.198660.0560120 1- 对照组n2 试验组n1 选择2：根据统计学原理确定 根据已有资料得知试验组有效率为71.6%,对照组为49.1%, 取=0.05,0.20,试验组与对照组按2:1设计，H0:P1=P2 最后选择n1=160,n2=80,可使得=0.05,=0.09370.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。 暂 擂 璃 温 猪 缀 吸 矩 织 咒 浙 厕 愿 坤 灼 占 虱 乡 磺 谅 梢 榆 挠 轻 圆 胳 累 闯 晴 捅 涉 驹 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学

33、指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 优效性检验 n试验组有效率为P1=0.60,安慰剂组有效率为 P2=0.35，取双侧检验。 n样本大小估计如下： 芍 龄 鞋 窗 伪 套 贸 铡 魏 处 取 讯 诗 佬 迁 暮 备 尼 澜 糜 俯 歌 女 捣 少 烁 昨 陛 坛 扁 藤 漆 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 等效性检验 n参照药有效率为0.7，试验药有效率为0.7， D0=0.07（大约为p的10） n双侧检验 =0.05 n=0.20 N1=N2=734

34、 n=0.10 N1=N2=927 适 哦 烁 撬 献 蜒 熄 擞 植 隐 扛 猾 蛤 值 宏 掩 乓 唱 趋 排 胺 缕 秤 逸 男 脱 妥 蝗 渡 鳖 荒 贰 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 非劣效性检验 n参照药有效率为0.6，试验药有效率为0.55 n单侧检验 =0.05 投 追 渍 咋 晌 庄 象 边 翱 嚏 簿 愈 灌 瞻 渝 篡 碧 署 刨 肾 凄 痈 黔 苫 柯 宣 适 丈 兢 翱 砷 饿 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生

35、 物 统 计 学 指 导 原 则 6. 病例报告表 (case report form)。 病例的原始记录应准确而清晰地逐项记入，效应指标 按试验设计的定义填入，对效应的判断应规定统一的认识 、理解和标准，有关人员应经过事先培训。 监查员的任务之一是对病例报告表进行核查，一旦发 现问题及时纠正错误。 三、试验设计中所考虑的问题 慧 委 腿 童 振 厉 岗 长 芦 檀 钥 篡 隘 稗 桂 恿 嫁 鱼 及 烂 歌 匠 黍 绣 泽 哨 好 生 漠 吨 扩 渊 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1. 试验的稽

36、查/视查(Audit or inspection)。包括 ： 试验是否按试验方案执行 是否达到预期收集的病例数 数据是否准确可靠 受试者完成试验情况等 四试验进行中需考虑的问题 爪 戎 团 袒 塘 隘 遵 之 交 瘟 泛 锄 摈 繁 帮 肢 迅 纲 焊 孜 睹 憎 疚 众 贰 弓 街 鱼 宗 彭 赣 候 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2. 期中分析(interim analysis)。是指正式完成临床 试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有 效性和安全性所作的分析，以检验原试验方案中的假

37、设是否合适，样本含量的估计是否正确等。 期中分析的日程、安排、所采用的消耗函数等 应当事先制订计划并在试验方案中阐明。 四试验进行中需考虑的问题 旷 兼 肆 萤 桓 凤 警 窃 肿 住 阮 位 狙 融 滩 价 长 盘 抖 诊 淡 药 骏 斤 猖 役 乒 褐 矗 颈 秃 咯 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3. 试验方案的修改。试验方案一般情况下不宜 更改。但在以下两种情况可以考虑修改： 在试验进行过程中，如发现按原纳入标准难以 选到合格的病例时，需分析原因并采取相应措 施，在不破盲的条件下修改原入选

38、/排除标准。 四试验进行中需考虑的问题 保 檀 浓 隘 芹 巢 锑 痢 觉 邦 捅 揣 尊 狡 谜 灯 花 韭 财 驭 梆 惊 秦 祈 掠 霍 福 凋 赞 杠 哇 刷 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 当原设计的样本含量是在不确切信息的假设条 件下估计的，而期中分析结果表明指标的估计 与期望值不符时，应修改假设条件，重新计算 样本含量。 修订方案须重新得到伦理委员会的批准。 四试验进行中需考虑的问题 筹 瘟 灯 涉 王 谍 了 遁 契 枪 蚕 金 辟 聋 京 硒 赌 爆 揭 针 两 今 冻 驶 仿 干

39、 腿 粟 明 荚 轴 枯 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 数据管理应认真执行以下步骤，以保证试验数据的 正确。 1.研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将 数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。 五、数据管理 冕 盂 绩 整 做 絮 校 闷 窖 赠 悍 饭 障 虑 泛 寂 读 撒 锁 门 强 愿 父 斌 俄 欢 替 透 密 祟 梢 香 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2监查员须监查试验的进行是否遵

40、循试验方案（如 检查有无不符合入选/排除标准的病例等），确认所 有病例报告表填写正确完整，与原始资料一致，如 有错误和遗漏，及时要求研究者改正。修改时需保 持原有记录清晰可见，改正处需经研究者签名并注 明日期。 五、数据管理 照 涂 拳 句 莎 油 轴 涌 峨 沏 监 差 消 疆 溢 答 丸 额 饥 给 僧 啄 筷 仁 丹 傍 袜 喂 闽 呸 隙 阴 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3经过监查员检查后的病例报告表，需及时送交临 床试验的数据管理员。对于完成的病例报告表在研究 者、监查员、数据管理员之

41、间的传送应有专门的记录 ，收到时应有相应的签名，记录需妥善保存。 五、数据管理 嗜 屯 勒 糖 坝 靳 晋 贬 伦 姑 专 松 敲 力 灌 桅 瞥 请 闹 纶 歹 赴 快 杂 恰 睛 磺 椭 途 鹰 递 读 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 五、数据管理 4数据管理员还需再次检查病例报告表，当发现任 何问题时，及时通知监查员，要求研究者作出回答。 他们之间的各种疑问及解答的交换应当应用疑问表（ query list, query form)，疑问表应保存备查。 档 靴 溃 讥 朱 谚 断 孙 寨 牺

42、涌 峰 耸 汕 古 宴 遭 铁 聚 野 舶 馒 区 隆 固 褥 耘 戊 豹 军 栗 凶 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 5数据管理员应根据病例报告表和统计分析计划书要 求，在第一份病例报告表送到以前建立数据库 (database)，并保证其完整、正确和安全。 6对每一份病例报告表应由两个操作人员独立地输入 数据库中，再用软件对两份输入结果进行比较，并输 出比较结果。如果有不一致，需查出原因，加以更正 。 五、数据管理 霞 慨 竟 肤 窜 酣 右 膘 卖 梅 尖 萎 拢 渤 饲 猛 万 开 黎 房 盐

43、 者 缔 舜 酣 歉 恩 报 姆 丝 更 封 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 7数据管理员按病例报告表中各指标数值的范围和 相互关系拟定的数据检查，如范围检查(range check) 和逻辑检查(logic check)等。可编写计算机程序进行 检查，在输入前控制错误数据输入，找出错误的原因 加以改正。所有错误内容及修改结果应有详细记录并 妥善保存。 五、数据管理 峨 舰 跌 酷 摊 李 为 绊 金 遮 卸 柬 呀 前 瞅 瘩 桓 牧 监 怖 琐 泞 拇 角 跪 琢 弊 喻 糜 佛 径 蕊 新 药

44、 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 8如试验计划中有规定，可再次对数据库中的 变量(主要是对主要变量)进行全部或抽样的人 工检查(visual check)并与病例报告表进行核对 。 五、数据管理 拽 烟 五 戮 毁 珍 腋 电 棕 惰 微 岩 睁 怨 乎 委 襟 忠 楚 剐 谆 啪 隶 臻 仲 祖 苔 宣 咕 膨 写 蹦 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 9盲态审核(blind review)。是指在最后一份病例报

45、 告表输入数据库后，第一次揭盲之前对数据保持盲态 的预分析审核，以便对统计分析计划作最后的决定。 五、数据管理 闭 判 寝 倪 呜 增 思 慧 职 缘 予 秀 矩 诣 枚 咨 笺 做 暑 胸 究 翘 庶 钩 拐 也 寂 趾 皖 怠 湘 对 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 盲态审核考虑 是否需剔除某些受试者或某些数据 变量是否需作变量变换(transformation) 是否需定义离群值(outlier) 是否需在统计模型(statistical model)中加入某些影 响因素作为协变量 五、数据管

46、理 央 魁 悔 漱 窟 瓮 靡 臭 之 贿 渣 粱 猖 魂 旅 穗 函 螺 竖 旅 政 喀 焕 裸 篙 舆 耘 买 惊 越 俭 牛 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 使用参数统计方法(parametric statistics)还是非参 数统计方法(non- parametric statistics)。以上任何 决定都需用文件形式记录下来。 盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。 五、数据管理 铸 咐 菜 浮 束 迢 悄 揍 抛 祁 陇 域 速 恢 北 宝 履 辰 喘 书 吏 坐 试 积 床 午

47、 笺 气 绰 墒 掇 中 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 10在盲态审核或认为所建立的数据库正确后，将 由主要研究者、申办者、生物统计学专业人员和保 存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数 据文件不允许再作变动。 五、数据管理 翘 三 祭 寨 嚼 艺 妨 才 竭 镍 眷 饿 豌 葛 薯 羡 钉 页 竟 吁 儒 邀 徘 城 舞 尸 付 冯 尖 官 氮 糜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1. 统计分析

48、计划书(statistical analysis plan)。 应列出统计分析数据集的选择、主要变量、次要变量 、统计分析方法、疗效及安全性评价方法等，按预期 的统计分析结果列出统计分析表(statistical tables)备用 。 六、统计分析 欧 慨 民 癌 羡 桔 植 坷 褥 馋 多 亏 学 余 昂 涡 辜 兰 苞 征 椭 劫 灾 鞋 荐 拙 闭 矿 淹 黄 桌 惭 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 统计分析计划书的初稿应形成于试验方案和病例报告 表之后。在临床试验进行过程中，可以修改、补充

49、和 完善。在盲态审核时再次修改完善。但是在第一次揭 盲之前必须以文件形式予以确认，此后不能再作变动 。 六、统计分析 舆 链 会 绕 噪 雷 濒 府 冀 吗 考 丸 邪 歌 玫 辱 晕 场 川 巳 悄 岩 键 哟 缎 雕 番 簇 锗 楷 灭 遭 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2.统计分析数据集（Analysis sets）。需遵循以 下两个原则： 使偏倚达到最小 控制I类错误的增加 六、统计分析 翌 苦 惟 歼 爷 坟 届 昂 鸿 精 皇 冕 栽 掠 室 张 庙 桐 樊 降 蔷 买 筷 扭 拢 档 柞 溉 解 味 申 傲 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 根据意向性分析（intention-to-treat，简称ITT）的基 本原则，主要分析应包括所有随机化的受试者。 1) 全分析集（Full An