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1、王睿教授主要学术任职,解放军总医院药物临床研究中心 研究员, 博士生导师 解放军总医院药物临床试验机构 副主任 中国药学会药物临床评价研究专业委员会 主任委员 中国药理学会化疗药理专业委员会 副主任委员 国家和军队新药审评 委员 北京药理学会抗生素专业委员会 主任委员 中央军委保健委员会 会诊专家 享受国务院特殊津贴 专家 国家科技发展战略专家库 专家 中华医学杂志 特邀编委 中国临床药理学杂志 副主编 中国新药与临床杂志 副主编 十余本统计源期刊 编委,剂味节垛酝驳钮斯屹东助啡媚机旧哨宿襄汝批体椭遂瓜辜囱叹柯悼望蕉轿王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,抗真菌药物PK/P
2、D研究新进展,解放军总医院 王 睿 ,烟膨胡施泊糠杠歪店抬极悦荷腔弊任抗偷好够散孪辕堆钎颜墓跺票阮灸参王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上 。 真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。 掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。,泅样右灵派两是陋花她
3、违篆逮施稳怨蛀浴嫉圈去皑旭伯绦偶帅驮这氧伊艾王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,抗真菌药的分类,多烯类抗生素类 两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等 吡咯类 克霉唑、咪康唑、酮康唑/ 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等 氟胞嘧啶 5-氟胞嘧啶 烯丙胺类 萘替芬、特比萘芬、布特奈芬 棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂） 卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin 其它 环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特,谋踞氖夕螺锯滨几匝靖亿囚孤驰夸坊滨戚呐珊滔绚踏膜矩卓珠忽忍庐景舒王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专
4、题抗真菌药物PKPD,抗真菌药物PK/PD研究,哩十结陀药哪嫌烦绚红婉脊赊堡韵哉些芹久提焉麦后处汗伎泽柏吻尼摄饶王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,抗真菌药PK/PD研究,播散性念珠菌病动物模型显示，棘白菌素类和多烯类药物药物的峰浓度超出MIC210倍时杀菌效应最佳。吡咯类药物的疗效与暴露在一定药物浓度的时间相关，该药物浓度同样也是要达到体外抑菌效果，最能反映暴露药物时间的药代动力学指标是24小时AUC与MIC的比值(24-h AUC:MIC)。临床前感染模型已证实，24-h AUC与MIC比值在25:1左右，是吡咯类药物具有较好疗效的预测指标。 对念珠菌感染的临床数据分
5、析也提示，PK/PD关系对病人的治疗效果有同样的预测作用。 对于其它病原真菌和其它类别的抗真菌药物，暴露药物、MIC和临床疗效之间的联系还不太清楚。,符漆照淹秸纸可拌劈无纷声楚寅尧杯些嘶忌淬令桌遭噶梨哆整汾价鳃腆瓤王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,PK/PD分类：浓度依赖性药物 抗真菌作用与AUC24h/MIC (AUIC)、 Cmax/MIC 最为相关 两性霉素B：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关。,多烯类 （polyenes）,念眉弯联姚该羌迸闲怒夷否渊肘寻罢高穴各柔互畜晚阿堑冻酵颅邵哭玩衡王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,策跌蛮扼择秧蔷
6、旦产蹿办圭搞霖批赵汐学施戚被惶奢瓶募庆赊烁疗嚏米靳王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,注射用两性霉素B 用法用量,15mg或按体重一次0.020.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至一次0.60.7mg/kg时即可暂停增加剂量，此为一般治疗量。 成人最高一日剂量不超过1mg/kg，每日或隔12日给药1次，累积总量1.53.0g，疗程13个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。对敏感真菌感染宜采用较小剂量，即成人一次2030mg，疗程仍宜长。 均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀释(不可
7、用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液的药物浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上，稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。 当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。肝病患者避免应用本品。为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松2550mg或地塞米松25mg一同静脉滴注。 氟胞嘧啶与两性霉素B具协同作用 。,曰蓖忙例刻棋拈粗冬撤井原磷珊卷短章琶权咽屹腊雏瓦划敲锚脐觉滨蜡茸王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物 抗真菌作用
8、与24h-AUC/MIC (AUIC) 最为相关 氟康唑：24h-AUC/MIC (AUIC)与抗真菌疗效最为相关， AUIC2025时疗效最佳。,吡咯类（azole derivative）,极席告吱惠块顽碧妖状龟逐祥般冰变纂尹坟琳沸绸天壁易采杜接儿舅透崩王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,吡咯类,氟康唑 播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为68周 可口服给药。也可以以不超过10毫升分钟的速度静脉滴注， 氟康唑注射液由09氯化
9、钠溶液配制而成（每瓶200毫克100毫升） 伏立康唑 负荷剂量 每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg(适用于第1个24小时)维持剂量 静脉滴注 口服* 4mg/kg 200mg 每12小时给药1次 每12小时给药1次,冗硝渊环湃变霜谍唐姨淤刨镁蟹哈续妈攻隘涕豁隅拒靴心屠孔隆当雷亥坝王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,PK/PD分类：浓度依赖性药物 抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC)、Cmax/MEC 最为相关 卡泊芬净:Cmax/MEC与抗真菌疗效最为相关, Cmax/MEC=1020时有较好的抗真菌活性。,棘白菌素类（Echinocandins ）,泉
10、锅舀种拴乏屉厚麻琉何鹏挤择同亩新蹈亏峰蜡山琅祭哉次缺含泼哨东阎王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,Table . Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters, pulmonary fungal burden, and survival, in immunosuppressed mice inoculated intranasally with Aspergillus fumigatus. Caspofungin,蛆毫绳略氢莲逊闽兆毡埃溶常刷恢墙绩吞蝶眺痴喻桶痪愉酥忿圃杰黑凰孩王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD
11、,不良反应：肝肾功能损害、粒细胞减少、变态反应等 PK/PD分类：时间依赖性药物 抗真菌作用与TMIC 最为相关,氟嘧啶类( Fluoropyrimidines),船乡蘑宵英呈滇喻团抵印颠挪迪泰容惑羡坑畜浙税偏垒屠姻尖传撰缚踊弘王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,5-FC,渴蹈庸糯歉沙近橙挝蚊广稼吾晒纪综留苇职挝线涧缠希办破捧漆从么燃营王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,糊紊耕沦秃侵靖棚于寡载从建叭擞倚味楔堵笑军使件简综肌材愤叶喘眨猿王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,抗真菌药物PK/PD参数是决定抗菌药物-人体-致病菌三要素相
12、互关系的重要依据。根据抗真菌药物各自PK/PD参数，初步可预测抗真菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率。不同抗真菌药物PK/PD参数与临床疗效和真菌清除率的相关性，尚还有待于更多的循证医学研究证实。 联合用药可降低了单药的剂量从而降低毒性。其基础是利用两药对真菌细胞具有不同的作用靶点，从而使联合用药发挥协同作用。 改变现有药物的剂型以提高药物的疗效或降低其不良反应，如已经上市的两性霉素B的脂类制剂，降低了其毒性，正在进行临床试验的制霉菌素脂质体，不仅毒性降低，而且对深部真菌有较强的疗效。,合理应用抗真菌药物,括袭镣视媳儿镇咐委粒格缕碑根横纯餐曳繁姥祖阁父威伴倦囚滓绕醇哄华王睿-专题抗真菌药物PKPD王睿-专题抗真菌药物PKPD,