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1、P2X7受体与中枢神经系统疾病的研究进展Abstract：P2X7 receptor and its mediated signaling pathway play a key role in the regulation of central nervous system diseases.P2X7 receptor may be a potential drug target for diseases of the central nervous system.This article reviews the latest research progress of P2X7 recepto
2、r and central nervous system diseases such as Parkinsons disease，Alzheimers disease，amyotrophic lateral sclerosis，depression and insomnia. Keywords：P2X7 receptor；signaling pathway；central nervous system diseases 胞外核苷酸P2嘌呤受体近年来成为学者关注的焦点，分为离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体两大类。从哺乳动物细胞中已克隆出七种P2X受体的亚型（P2X1-7），而P2X7受体
3、（P2X7 receptor，P2X7R）的结构和功能跟其他亚型相比有显著差异。P2X7R在多种病理状态下表达上调，本文就P2X7R与帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、抑郁症和失眠等中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病的最新研究进展进行综述如下。 1 P2X7受体简介 三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）作为中枢和周围神经系统的兴奋性神经递质，其受体根据分子结构和信号转导机制分为两类：离子通道P2X受体和G蛋白偶联P2Y受体。P2X受体是以ATP为配体的离子门控通道，目前已确认存在7个不同的亚型，它们具有相同的一般结构：即
4、氨基端和羧基端均在胞内，2个跨膜区和1个包含10个半胱氨酸残基的胞外环结构。P2X7R是由595个氨基酸组成，为2次跨膜蛋白，ATP结合位点在胞外环上。P2X7R与P2X受体的其他亚型有35%40%的同源性，其羧基端区是P2X受体家族成员中最长的，由239个氨基酸构成，这种独特结构将直接影响P2X7R的功能调节。P2X7R容易形成多聚体结构，通常以三聚体的方式分布在细胞膜上。 P2X7R在体内分布极为广泛，于血液中表达最为显著，如巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞等。在CNS内，神经元、少突胶质细胞和小胶质细胞中检测到P2X7R的存在1。有研究发现，大鼠皮质、海马、脑干、伏核、脊髓2和人类脑组织均出
5、现P2X7R mRNA的表达。P2X7R为双功能受体，激活P2X7R需要更高浓度的ATP。P2X7R在较低浓度或短时间激动剂刺激时引起非选择性阳离子内流，在较高浓度或长时间反复刺激时形成质膜孔道，允许分子质量900Da以下的分子和离子通透，表明P2X7R有可能具备跟其他离子通道受体不同的特殊功能3。 2 P2X7受体介导的信号通路 P2X7R活化的主要信号是细胞内钙离子浓度升高，随后激活多种复杂的信号转导通路产生不同功能。有研究发现，在血管内皮细胞中，P2X7R介导的磷脂酶D的活化依赖于胞外高浓度钙离子条件，蛋白激酶C可能在这个活化过程中起到重要作用。P2X7R激活后可引起巨噬细胞或小胶质细胞
6、释放白介素（interleukin，IL）-1，随之启动核因子（nuclear factor ，NF）-B的基因表达，进行转录和翻译后引发一系列免疫反应4。丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MARK）分布广泛， P2X7R介导P38、细胞外信号调节激酶（extracellular-regulated kinase，ERK）、Jun-氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）3条主要MARK信号通路的激活。P2X7R在多种细胞通过特定的蛋白酪氨酸激酶活化MARK信号通路。P2X7R还可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phos
7、phoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信号转导途径，调节下游的细胞生长、细胞周期进程和细胞存活。钙依赖磷酸酶/T细胞活化核因子被P2X7R激活后，引起诱导型一氧化氮合酶（inducible NOS，iNOS）和环氧合酶（cyclooxygenase，COX）-2等促炎因子的生成和释放5。P2X7R激活后介导多种信号通路，并参加炎性和免疫反应过程，导致细胞受损乃至凋亡6，成为相关疾病病理进展的关键因素。 3 P2X7受体与中枢神经系统疾病 P2X7R广泛存在CNS中并发挥着关键的调节作用，产生复杂的生物学效应。CNS疾病如帕
8、金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、抑郁症和失眠等病理过程与P2X7R关系密切，提示P2X7R可能成为CNS疾病未来治疗的新靶点。 3.1 帕金森病（Parkinsons disease，PD） PD作为一种多见的CNS退行性疾病，其发病率与年龄的增长呈正相关，典型症状包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍。对于PD患者的发病，现一般认为与遗传因素、年老、情绪因素、抗PD药物的影响及脑内多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质的异常变化有关。-突触核蛋白（-synuclein，-Syn）是PD遗传发病的关键因素，它可以激活小胶质细胞，引起多巴胺能神经元死亡。有研究表明7，通过细胞外-
9、Syn对小胶质细胞P2X7R的刺激，引起PI3K/AKT通路激活和氧化应激增加，调控该途径可能成为预防和治疗PD的有效思路。P2X7R激活后诱导小胶质细胞和星形胶质细胞合成以及释放多种细胞因子与信号分子是引起多巴胺能神经元退变的主要原因8。另外，受损的黑质多巴胺能神经元P2X7R在长时间较高浓度ATP的刺激作用下形成质膜孔道，结果导致多巴胺能神经元变性、坏死。有文献指出9，P2X7R可能通过破坏细胞内的离子平衡，调节IL-1的释放等影响黑质多巴胺能神经元的退化过程。P2X7R拮抗剂A-438079能抑制BzATP2-3-O-（4-benzoylbenzoyl）-ATP诱导的IL-1释放和P2X
10、7R质膜孔道的形成，它可减少6-羟多巴胺导致的纹状体多巴胺消耗，因此，P2X7R的阻断对PD纹状体多巴胺起保护作用10。 3.2 阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD） AD是好发于老年人群的进行性发展的疾病，主要病理变化为大脑皮质弥漫性萎缩、以-淀粉样蛋白（amyloid -protein，A）为主要成分的老年斑和以过度磷酸化的tau蛋白为重要组成部分的神经元纤维缠结。AD的病因目前尚未明确，有研究11指出其发病的关键因素是A在脑内的沉积，并诱导小胶质细胞活化。 有研究显示12，在成人AD患者大脑和A142处理的人类胎儿小胶质细胞，P2X7R的表达水平显著提高。脑内A沉积
11、可使P2X7R表达增强，激活P2X7R的小胶质细胞通过产生活性氧和神经毒性炎症物质介导神经元死亡。P2X7R通过减少IL-1释放和抑制COX通路来增强小胶质细胞对A142的吞噬作用13。A能刺激野生型小鼠小胶质细胞内钙离子浓度增加、ATP释放、IL-1分泌和细胞膜通透性增强，对P2X7R基因敲除小鼠则没有观察到此现象；同样在野生型小鼠海马内注射A会引起IL-1大量堆积而P2X7R基因敲除小鼠则没有出现同等情况14，提示P2X7R是A激活小胶质细胞过程中的一个关键环节。有研究表明，ERK1/2、JNK和糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）作为主要信号
12、途径涉及P2X7R依赖的-分泌酶活性15-16。P2X7R 489CT单核苷酸多态性降低了约四倍患有AD的概率17，以上发现对深入了解AD的生理及其治疗意义深远。 3.3 肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） ALS是一种发病机制尚未明确，以选择性运动神经元变性丢失、进行性瘫痪为特点的疾病。谷氨酸的堆积、超氧化物歧化酶-1（superoxide dismutase-1，SOD1）基凶突变、情绪障碍等可能是出现ALS的危险因素。在ALS的动物模型中，表达超氧化物歧化酶1突变体（SOD1G93A）的星形胶质细胞能诱发神经炎性反应，推动疾病进展过程甚至
13、引发运动神经元凋亡。有研究表明18，由ATP或P2X7R激动剂BzATP反复刺激导致星形胶质细胞SOD1G93A具有神经毒性，诱发运动神经元死亡，该作用能被P2X7R选择性拮抗剂亮蓝G抑制。加入P2X7R抑制剂或增加胞外降解ATP的酶，能完全清除星形胶质细胞SOD1G93A对运动神经元的毒性。以上表明P2X7R激活脊髓星形胶质细胞引起的神经毒性会导致运动神经元死亡，进而提示P2X7R抑制剂可能通过星形胶质细胞减少ALS的神经炎性反应。然而，有研究证明19，SOD1G93A小鼠进行P2X7R敲除后，ALS的发病和疾病进展明显加速恶化，提示该受体可能至少在疾病的某些阶段产生有益的影响。因此，P2X
14、7R在ALS的病理过程中发挥复杂的双重作用，这种作用可能通过影响疾病的神经炎症成分为治疗ALS开辟新的途径20。 3.4 抑郁症 抑郁症以明显、持久的心境低落为主要临床特征，是一种常见的情绪障碍综合征。过度分泌的IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-，可能是抑郁症的潜在致病因素之一21。脂多糖诱导的抑郁症小鼠模型的IL-6、IL-1和TNF-的水平明显上调，应用大黄酚通过抑制P2X7/NF-B信号通路，下调上升的IL-6、IL-1和TNF-从而发挥抗抑郁的作用22，提示调节P2X7R信号通路的相关蛋白可能为治疗抑郁症提供新的策略。研究表明23，
15、P2X7R基因缺失后大量基因表达发生改变，其中包括Slc17a7、Nfatc1、Creb313等抑郁症相关基因。激活P2X7R能快速释放促炎性细胞因子，对P2X7R进行基因敲除后小鼠表现出抗抑郁样表型，表明P2X7R拮抗剂可能成为抑郁症治疗的潜在靶点24。 3.5 失眠 失眠是指入睡困难和维持睡眠障碍，在一定程度上影响患者的身心健康，越来越受到医学行业和社会各界的关注。Lena Backlund等25对健康志愿者进行睡眠剥夺，检测到外周血单核细胞上P2X7R RNA的水平显著升高，表明健康成年人睡眠剥夺会增加P2X7R的表达。James M等26研究表明P2X7R参与睡眠的调节，它的表达随睡眠
16、-觉醒周期变化，如果去除P2X7R则会降低睡眠剥夺诱导的睡眠反应。另外，大鼠睡眠剥夺后P2X7R蛋白水平发生改变，并且经过IL-1处理后影响P2X7R mRNA的表达。P2X7R被激活后引起胶质细胞释放IL-1，IL-1又反过来影响睡眠，提示P2X7R与失眠关系密切，可能通过调节胶质细胞释放IL-1来参与疾病的病理过程。 4 小结与展望 P2X7R及其介导的信号通路与CNS疾病关联密切，P2X7R拮抗剂可能成为CNS疾病潜在的治疗靶点。但由于不同物种对激动剂或拮抗剂的敏感性不同，P2X受体亚型可能存在较大的变异，给研究带来诸多不便。因此将有高度选择性和安全有效的P2X7R的激动剂或拮抗剂引入CNS疾病的研究非常关键。深入研究P2X7R，才有利于开发出治疗多种CNS疾病的新型药物。