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1、“狼疮（lupus）”病名由来,Lupus（拉丁语）= Wolf 皮疹似狼咬后的瘢痕,红斑狼疮的分类 Classification of lupus erythematosus,皮肤型： 慢性 盘状红斑狼疮 （DLE） 深在性红斑狼疮（LEP） 亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE） 系统性红斑狼疮 （SLE）,2019/1/19,3,流行病学,全球发病率难以确切统计，不同人种发病率差异大非洲、加勒比人、亚洲人和西班牙裔人发病率较高，高加索人发病率较低 美国51/10万人 我国上海市纺织系统职工患病率 70/10万人，其中女性113/10万人 男:女 1:7-10，育龄妇女多见 发病同性别、年龄、种

2、族、社会环境和经济状况有关,2019/1/19,4,病因和发病机制,遗传：-多基因相关性疾病 人类白细胞抗原（HLA）基因：HLA-DR3、DR2、A1、B8，补体基因C2、C4等; 非人类白细胞抗原基因：肿瘤坏死因子、T细胞受体、白介素6等 内分泌激素： 雌激素 泌乳素、促性腺激素释放激素、下丘脑-垂体-肾 上腺轴缺陷,2019/1/19,5,病因和发病机制,免疫： 免疫反应异常：T、B淋巴细胞功能异常 细胞因子网络：IL-2、10，TNF-等 免疫调节异常：免疫复合物及凋亡细胞清除障碍、抑制性T细胞及NK细胞功能障碍、同种型抗体调节网络缺陷,2019/1/19,6,病因和发病机制,环境因素

3、： 紫外线：使DNA变为具有强抗原性的胸腺嘧啶二聚体，诱导自身抗体产生 药物：普鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、苯妥因钠、硫氧嘧啶，他巴唑 感染：细菌、病毒,2019/1/19,7,系统性红斑狼疮的发病机制,遗 传,环 境,内分泌系统,免疫功能失调,清除功能缺陷,抑制功能缺陷 同种型调控丧失,DNA 凋亡细胞,APCs,B细胞,T细胞,自身抗体,辅助性 细胞因子过度,免疫复合物形成,组织损伤,补体活化,C C Mok, C S Lau, Pathogenesis of systemic lupus erythematosus, J. Clin. Pathol.2003;56;481-90,自身免疫性疾病

4、 基本病理改变：免疫复合物（Immune complex）介导的血管炎 某些特异性抗体（如抗红细胞、血小板的抗体）直接造成细胞溶解,病理机制 Pathomechanism,2019/1/19,9,皮肤免疫复合物沉积 Immune complex deposition in skin,2019/1/19,10,肾小球免疫复合物沉积 Immune complex deposition in glomerulus,2019/1/19,11,起病特点及诱因,急性、暴发性或隐慝性 病初常有发热、关节痛 一个系统或多个系统 诱因：阳光、感染、妊娠、分娩、手术、药物、情绪等,临床表现-多系统受累 Multi

5、systemic manifestations,皮肤粘膜 肌肉骨骼 浆膜腔 肾脏 血液 神经,心血管 呼吸 消化 内分泌 全身症状：发热、乏力,皮肤受累 Dermatological involvement,皮肤：-表现多种多样 发生率80% 颊部红斑：蝶形红斑（典型） 盘状红斑 血管炎样皮疹 荨麻疹、血管神经性水肿、水疱、网状青斑等 光过敏 粘膜：溃疡 毛发：脱发、斑秃、易断 指甲：指甲分离、凹陷、增厚、甲周红斑等,2019/1/19,14,蝶形红斑Butterfly erythema,2019/1/19,15,亚急性皮肤型红斑狼疮 Subacute cutaneous lupus eryt

6、hematosus,盘状红斑 Discoid erythema,光过敏 Photoallergy,血管炎（Vasculitis）样皮疹,2019/1/19,19,指端坏疽 Finger tip gangrene,网状青斑 Livedo reticularis,2019/1/19,21,口腔溃疡 Dental ulcer,2019/1/19,22,脱发、斑秃 Alopecia areata,2019/1/19,23,指甲改变 Nail change,2019/1/19,24,骨骼肌肉受累 skeleton and muscle involvement,关节：对称性关节痛或肿，但常无关节破坏。Ja

7、ccoud关节-可复的非致畸性关节半脱位 肌肉：肌腱炎、肌痛，肌力下降，肌酶升高 骨骼：缺血性骨坏死、骨质疏松,2019/1/19,25,Jaccoud关节病,狼疮肾炎 Lupus nephritis,是SLE最常见的临床表现之一 有临床表现的：发生率5070% 肾活检：肾脏病变发生率几乎100% 表现为肾炎和/或肾病综合征，甚至急进性肾小球肾炎（RPGN） 血尿、蛋白尿、管型尿，甚至肾功能衰竭,狼疮肾炎病理改变 Pathology of Lupus nephritis,基本病理机制：免疫复合物介导的肾小球肾炎 免疫荧光特点： “满堂亮” (full house) IgG、IgM、 IgA、

8、C1q、C3、C4、FRA等 于系膜区或毛细血管壁 等部位沉积,狼疮肾炎病理分型,病理分型：- 决定临床表现及预后 I型 微小病变性 II型 系膜增生性 III型 局灶性 IV型 弥漫性 V型 膜性 VI型 严重硬化性,不同病理类型的表现及预后,神经系统受累 Neurologic involvement,目前定义：神经精神狼疮 Neuropsychiatric syndromes of systemic lupus erythematosus (NPSLE) 发生率：国外 1475% ，国内643% 发病机制：免疫介导的神经细胞损伤、血栓形成、出血、白质损害等 中枢神经 周围神经 植物神经 严

9、重，预后差,神经精神狼疮辅助检查方法,脑脊液：阳性率91.4% 压力及蛋白升高 有时白细胞轻度升高 糖及氯化物多正常 免疫球蛋白升高、存在自身抗体 影像学：MRI较CT更敏感 脑电图 神经精神测试,神经精神狼疮MRI表现,受累率高，多与其他系统受累伴发 白细胞减少：淋巴细胞减少为主 外周免疫破坏 贫血: 慢性病性贫血、自身免疫性溶血性贫血、肾性贫血等 血小板减少：免疫破坏、血栓消耗等 淋巴：淋巴结肿大，坏死性淋巴结炎,血液系统受累 Hematological involvement,心血管系统受累 Cardiovascular involvement,发生率约50% 心脏 心包炎、心包积液 心

10、肌：心肌炎、心律失常、心功能不全 心内膜、瓣膜：LibmanSacks心内膜炎 冠状动脉：心肌缺血、心肌梗死 肺血管：肺动脉高压 静脉：血栓性静脉炎、深静脉血栓,疣状心内膜炎 Libman-Sacks endocarditis,早发冠状动脉粥样硬化 Premature coronary atherosclerosis,女性，21岁 SLE病史8年 突发胸痛5小时 心电图：I、aVL导联ST段弓背向上抬高 心肌酶升高 急性前间壁心肌梗死,2019/1/19,39,消化系统受累,胃肠道：平滑肌受累、肠系膜血管炎、血栓栓塞、蛋白丢失性肠病等，表现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肠梗阻、消化道出血等 肝脏：肝

11、功异常、黄疸、肝肿大 脾脏：脾肿大、脾栓塞 胰腺：急性胰腺炎,2019/1/19,40,肺部受累,胸膜：胸膜炎、胸腔积液 肺实质：急性狼疮性肺炎、急性肺泡出血 肺间质：急性间质性肺炎、肺纤维化 （少见） 肺血管：血管炎、肺栓塞、肺动脉高压,2019/1/19,41,其他脏器受累,眼：巩膜炎、视网膜炎，眼底渗出、出血 月经增多、胎死宫内、自发流产,2019/1/19,42,系统性红斑狼疮的发病机制,遗 传,环 境,内分泌系统,免疫功能失调,清除功能缺陷,抑制功能缺陷 同种型调控丧失,DNA 凋亡细胞,APCs,B细胞,T细胞,自身抗体,辅助性 细胞因子过度,免疫复合物形成,组织损伤,补体活化,C

12、 C Mok, C S Lau, Pathogenesis of systemic lupus erythematosus, J. Clin. Pathol.2003;56;481-90,血清中存在自身抗体及其它异常免疫指标是SLE的重要特点,2019/1/19,43,免疫学异常-自身抗体,抗核抗体（ANA）-SLE的筛选检查 抗双链DNA（抗dsDNA）抗体：是SLE较特异的抗体，活动期SLE患者80-90%有此抗体。抗体滴度与SLE疾病活动程度相关，用于疾病活动度的判断及疗效观察 抗Sm抗体： SLE标记性抗体，20%-30%阳性 抗rRNP: SLE标记性抗体，10%-30%阳性 抗组蛋

13、白抗体、抗核小体抗体: SLE标记性抗体,免疫学异常,抗U1RNP、抗SSA：SLE相关抗体 抗磷脂抗体：ACL、LA、抗2-GP1等 疾病活动期 补体下降：CH50、C3、C4 高免疫球蛋白血症 RF阳性 ESR增快 CRP升高或正常,2019/1/19,45,系统性红斑狼疮的分类标准（ACR1997修订）,符合4项或4项以上者，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95%和85%。,一、临床标准 1急性或亚急性皮肤狼疮表现; 2慢性皮肤狼疮表现; 3口鼻部溃疡; 4非瘢痕性脱发; 5炎性滑膜炎: 可观察到2 个外周 关节肿胀或伴晨僵的关节压痛 6浆膜炎; 7肾脏病变，尿蛋白 0. 5 g /

14、24小时或有红细胞管型; 8神经病变: 癫痫发作或精神异常，多发性单神经炎、脊髓炎、外周或颅神经病变、脑炎; 9溶血性贫血; 10.白细胞减少( 4 109 /L) 至少1 次或淋巴细胞减少( 1 109 /L) 至少1 次; 11.血小板减少( 100 109 /L) ，至少1 次。,二、免疫学标准 1ANA 滴度高于实验室参考标准; 2抗dsDNA 抗体高于实验室参考标准( 用ELISA 方法须2 次均升高) ; 3抗Sm 抗体阳性; 4抗磷脂抗体阳性，即狼疮抗凝物阳性，梅毒血清学试验假阳性，抗心磷脂抗体水平异常; 5补体降低，包括C3、C4、CH50; 6直接抗人球蛋白( Coombs)

15、 试 验阳性( 非溶贫状态) 。 确诊条件为: 1满足以上4 项标准，包括至少1 项临床标准和1 项免疫学标准; 2肾活检证实为狼疮肾炎且ANA 或抗dsDNA 抗体阳性。,系统性红斑狼疮的分类标准（ACR2009修订）,诊断敏感性和特异性分别为94%和92%。,早期不典型SLE的诊断,原因不明的发热，抗生素效果不佳 多发/反复发作的关节痛、关节炎，但多年无畸形 持续性/反复发作的胸膜炎、心包炎 不能用其他原因解释的皮疹、网状青斑、雷诺现象 持续不明原因的蛋白尿 血小板减少或溶血性贫血 反复自然流产/血栓,2019/1/19,48,病情活动性评估,病情活动的临床表现 中枢神经系统受累 肾脏受累

16、 血管炎 肌炎 关节炎 新发红斑、脱发 浆膜炎 发热 ,实验室检查提示活动性指标： 抗dsDNA抗体滴度升高 补体降低 三系下降 血沉增快 国际通用活动性评分系统：SLEDAI、SLAM、BILAG等,2019/1/19,49,SLEDAI评分表,抽搐 8 精神症状 8 器质性脑病症状 8 视力下降 8 颅神经受累 8 狼疮头痛 8 脑血管意外 8 关节炎 4 肌炎 4 管型尿 4 血尿 4,蛋白尿 4 脓尿 4 新出皮疹 2 脱发 2 粘膜溃疡 2 胸膜炎 2 心包炎 2 低补体血症 2 抗DNA抗体升高 2 发热 1 血小板减少 1 白细胞减少 1,04分 基本无活动；59分 轻度活动；1

17、014分 中度活动；15分 重度活动。,2019/1/19,50,病情轻重程度评估,轻型：累及的靶器官功能正常或稳定 重型： 血液：重症溶贫、血小板显著减少、粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜、动静脉血栓形成 肾脏：急进性肾小球肾炎、肾病综合征 神经系统：抽搐、意识障碍、昏迷、精神性发作、横贯性脊髓炎等 皮肤：皮肤血管炎、弥漫性皮损、大疱等 心脏：冠脉受累、心肌炎、Libman-Sacks心内膜炎等 肺脏：肺动脉高压、肺泡出血、肺梗死 消化：肠系膜血管炎、急性胰腺炎,2019/1/19,51,病情轻重程度评估,狼疮危象： 急进性肾小球肾炎 严重中枢神经系统受累 严重溶贫、粒细胞缺乏、血小板减少

18、 严重心脏损害 严重狼疮肺炎、肺泡出血 严重狼疮性肝炎 严重血管炎,2019/1/19,52,治疗-仍是医学的一个挑战,诊治水平不断提高 西方国家90年代SLE的10年生存率90%，我国84%。 迄今为止尚无根治方法 治疗的副作用与疾病本身同样棘手，尤其是感染问题,2019/1/19,53,治疗原则,异质性疾病，无统一治疗方案，具体病情具体对待 早期诊断、早期治疗 早期应用激素或联合免疫抑制剂 重症患者治疗要积极、大胆 多数需要长期服药，终生跟踪观察，随时调整治疗方案 加强患者教育,2019/1/19,54,抗疟药（氯喹、羟氯喹）：对皮疹、关节炎、光过敏有效，减少血栓形成。目前作为临床的基础用

19、药。 主要不良反应：过敏、代谢产物沉积于眼底、心脏传导阻滞。,治疗药物-1,2019/1/19,55,冲击剂量：甲强龙2501000mg/d静滴3天-病情危重 大剂量:泼尼松40 60mg/d-病情活动，有重要脏器受累 中剂量:泼尼松30 40mg/d 小剂量:泼尼松30mg/d 维持量:泼尼松15mg/d 鞘内注射：地塞米松 10mg/次、每周一次,治疗药物2-糖皮质激素,是治疗SLE的基础和关键用药 剂量因人因病情而异,治疗药物2-糖皮质激素,糖皮质激素的常规用法： 泼尼松（根据病情决定起始剂量） 晨起1次服用 病情稳定后2周或疗程4-8周后逐渐减量 每1-2周减10%，剂量越小时减量越慢

20、 至小剂量10mg/d左右维持,2019/1/19,57,治疗药物-2,糖皮质激素的主要不良反应： 免疫方面：免疫抑制、感染几率增加 肌肉骨骼：骨质疏松、缺血性骨坏死、肌病 胃肠道：消化道溃疡、穿孔、出血 Cushing综合征 动脉硬化 高血压 糖尿病 高血脂 低钾血症,2019/1/19,58,治疗药物3-免疫抑制剂,适于中、重度患者，尤其是并肾炎、脑病、血小板减少等难以控制的重症 环磷酰胺（CTX）： 静注：0.5-1.0g/m2体表面积冲击，4周一次；或 200mg 隔日；或600-800mg，2周一次； 口服：50-100mg/d 硫唑嘌呤（AZA）：2-3mg/kg/d 口服,治疗药

21、物3-免疫抑制剂,甲氨喋呤（MTX）：5-20mg/w 口服或静注，10mg/ 次、每周一次鞘内注射 环孢素A（CSA） ：3-5mg/kg/d 口服 霉酚酸酯（MMF）：1-2g/d 口服 来氟米特（LEF） ：10-30mg/d 口服,2019/1/19,60,治疗药物3-免疫抑制剂,免疫抑制剂的主要不良反应： 环磷酰胺：胃肠道、感染、骨髓抑制、肝损、性腺抑制、出血性膀胱炎、恶性肿瘤等 硫唑嘌呤：骨髓抑制、胃肠道反应等 甲氨喋呤：胃肠道反应、肝损、骨髓抑制、口腔溃疡等 环孢素A：肾毒性、血压升高、多毛、齿龈增生等 霉酚酸酯：感染、胃肠道反应 来氟米特：胃肠道反应、腹泻、肝损、皮疹等,201

22、9/1/19,61,Rituximab （美罗华） 抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体 与跨膜的CD20抗原特异性结合，可介导B淋巴细胞发生裂解 静脉滴注，一次375mg/ m2 ，一周1次，共4次 主要用于重症及难治的狼疮性肾炎、血小板减少等 其他生物制剂 抗CD22单抗、抗CTLA-4等,治疗药物4-生物制剂,2019/1/19,62,静脉用丙种球蛋白（IVIG） 可以明显提高狼疮危象治疗的成功率。对SLE本身具有治疗作用，同时具有非特异性的抗感染作用。 标准的静脉输注大量免疫球蛋白疗法是：每日剂量0.4g/kg，静脉滴注，连续35天为一个疗程。 用于重症难治的血小板减少、合并重症APS 、

23、重症感染等情况,治疗药物-5,2019/1/19,63,血浆置换 中草药：雷公藤多甙 干细胞移植 免疫基因治疗,其他治疗,2019/1/19,64,治疗策略,仅有实验室异常-严密观察、暂不用药 免疫学异常及面部红斑-抗疟药、必要时加用激素 免疫学异常及周身症状-小中等量激素、必要时免疫抑制剂 内脏受累、血管炎-大剂量激素加免疫抑制剂 脏器严重受累、重度活动-激素冲击、免疫抑制剂 病情控制后-逐渐减少药物剂量、药物种类 病情缓解期-长期药物维持,2019/1/19,65,死因： 近期：狼疮活动，尤其是肾功衰竭、脑病、肺泡出血等；感染 远期：动脉粥样硬化、药物不良反应 不定期随诊、不遵医嘱、不规范

24、治疗也是复发加重的原因。,预后,病例 1,女性，24岁 间断低热伴多关节痛3月 查体：双颊部红斑 血常规：白细胞计数 2.9109/L ,病例 2,女性，30岁 分娩后3天，头痛2天，突发意识障碍1天 既往史：妊娠后期颜面、双下肢水肿 查体：BP 160/100mmHg 浅昏迷 尿常规：红细胞 20-30个/HP 蛋白 + 腰穿：脑脊液 压力 210 cmH2O 蛋白 0.68g/L ,68,思考题,SLE属于哪类疾病？ SLE的基本病理机制是什么？ 狼疮性肾炎的病理分型及相应的临床特点。 神经精神性狼疮可以有哪些临床表现、脑脊液检查有何特点？ SLE治疗的原则是什么 ？,69,参考书目,Kelley s textbook of rheumatology 下卷 第74-76章 中华风湿病学 临床诊疗指南风湿病分册第八章,谢谢！,