《2018年严重烧及脓毒血症骨骼肌蛋白高分解代谢防治课件-文档资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2018年严重烧及脓毒血症骨骼肌蛋白高分解代谢防治课件-文档资料.ppt（38页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、课程导读,烧伤、脓毒症在外科临床比较常见，持续的高代谢反映对病人的生命造成严重的威胁。 本课从分析持续高代谢的机制入手，通过一系列研究和实验结果，阐明了严重烧伤时骨骼肌蛋白的代谢途径、降解规律，以及体内激素和炎性介质的变化，明确了骨骼肌泛素蛋白酶体途径变化、与炎症、蛋白质降解之间的关系；在治疗中更注重对机体代谢的调理，通过介绍对7种常用药的使用与观察，收获了诸多科学数据，为改善病人症状与危象，提高对烧伤病人的救治水平提供了科学依据,骨骼肌蛋白高分解代谢的发生机制,严重烧伤,创面的存在 内源性感染 免疫功能低下 炎性反应失控,持续的高代谢反应BMR可达正常的23倍,骨骼肌蛋白高分解代谢的发生机制
2、,为什么说脓毒症比严重烧伤更严重更剧烈,脓毒症与耗能途经的异常,耗能途径异常： 糖利用障碍 高血糖 有氧糖酵解 乳酸酸中毒 自身蛋白分解 机体免疫力 感染机会 创面愈合延迟 咳嗽反射抑制 活动延迟 并发症,持续的高代谢反应,脓毒症、MODS,对外源性营养物质反应差 单纯补充不能有效阻止其消耗,骨骼肌蛋白高分解代谢发生机制,体重与体内蛋白质及骨骼肌的关系是怎样的？临床上研究骨骼肌高蛋白的分解代谢有什么重要意义？,骨骼肌占机体细胞干重50%左右，是机体最大的氮库 体重下降10%易发生感染 体重下降40%以上、蛋白质丢失1/4危及生命,骨骼肌分解代谢的发生机制,研究烧伤后骨骼肌蛋白高分解代谢发生机制
3、和防治措施对阐明烧伤后脓毒症和MODS的发生机理，提高危重烧伤的治疗水平有重要的意义,骨骼肌蛋白的分解代谢途径,严重烧伤及脓毒症骨骼肌蛋白高降解,寻找措施,深究机制,分析原因,探讨规律,围绕 “泛素蛋白酶体”途径,严重烧伤及脓毒症骨骼肌总蛋白和肌纤维蛋白降解显著增强,随着伤情的加重，骨骼肌蛋白降解率增加更明显 持续时间长伤后912个月 骨骼肌蛋白高分解代谢具有“自噬性”和“强制性” 不同的肌纤维类型骨骼肌蛋白降解不同 肌纤维蛋白降解率的增加更显著 特殊肌群呼吸肌、心肌,特点：,1.烧伤/脓毒症骨骼肌蛋白降解规律,为么说泛素蛋白酶体途径与骨骼肌蛋白酶降解率是正相关关系,2.严重烧伤/脓毒症骨骼肌
4、泛素蛋白酶体途径变化,严重烧伤、脓毒症时，泛素蛋白酶体基因与蛋白表 达明显增强，且与骨骼肌蛋白降解关系密切,泛素 E2-14KB、MuRF1、MAFbx 蛋白酶体亚基 RC2,3.严重烧伤脓毒症血内激素和炎性介质变化,严重烧伤、脓毒症时血内分解激素水平显著升高、炎性介质含量增加、合成激素作用抵抗,皮质醇、肾上腺素 TNF- 胰素分泌相对不足,3.严重烧伤脓毒症血内激素和炎性介质变化,蛋白降解,泛素系统,激素/炎症,?,?,问 题,严重烧伤及脓毒症：,伴随关系？ 因果关系？,原因与机制分析 1,严重烧伤 脓毒症模型,糖皮质激素受体拮抗剂 蛋白酶体拮抗剂 NF-B抑制剂,蛋白降解率 泛素系统,蛋白
5、降解,激素/炎症,泛素系统,严重烧伤与脓毒症模型,原因与机制分析 2,蛋白降解率 泛素系统 IGF-1信号,糖皮质激素 TNF-,泛素系统抑制剂,正常动物与体外培养骨骼肌细胞,导读,通过前面的学习，我们知道伴随关系不一定是因果关系，但值得思考的是严重烧伤脓毒症发生时，激素/炎症与泛素系统形成的什么关系？与骨骼肌总蛋白和肌纤维蛋白降解增强又有什么关系？如果阻断炎症及介质等因素，蛋白的降解能下降吗？那么我们可以用那些药物来防治和调理呢,严重烧伤及脓毒症：,结 论,伴随关系 + 因果关系,伴随关系不一定是因果关系，但在严重烧伤脓毒症发生时，由于激素/炎症激活了泛素系统造成骨骼肌总蛋白和肌纤维蛋白降解
6、增强，如果阻断炎症及介质等，蛋白的降解就能下降。,严重烧伤及脓毒症：,干预措施,代谢调理,调控炎症反应,平衡激素作用,营养支持谷氨酰胺等,代谢调理,一、生长激素,二、胰岛素,五、胰高血糖素样肽 （GLP-1）,四、胰岛素样生长因子 （IGF-1）,三、雄激素,六、谷氨酰胺,七、受体阻滞剂,一、代谢调理-生长激素,机制：促合成代谢激素，其作用机制是促进IGF-1 的产生从而促进骨骼肌蛋白的合成。 副作用：水钠潴留，升高血糖,重组生长激素,一、代谢调理-生长激素,作用：,促进蛋白合成，增加瘦体重 纠正烧伤后高代谢引起的负氮平衡 修复肠粘膜屏障 加速烧伤创面和供皮区愈合 缩短疗程，减少住院时间,重组
7、生长激素,通过抑制高代谢促进蛋白质合成,二、代谢调理胰岛素+ 生长激素,胰岛素强化治疗，能有效抑制严重烫伤/脓毒症时骨骼肌细胞内泛素-蛋白酶体途径活性的增强以及骨骼肌蛋白高降解。 胰岛素强化治疗，能有效控制生长激素治疗导致的糖利用障碍（高血糖），减少并发症。 注意防治低血糖、低血钾。,低血钾一旦发生，很难治疗,生长激素联合胰岛素强化治疗,调控炎症反应的其它措施：,调控炎症反应的其它措施：,1. 及时/抢切感染创面,2. 抗炎制剂 乌司他丁 血必净,3. 载基因纳米粒,三、代谢调理雄激素,雄激素：一种类固醇类促合成代谢激素。具有明显地拮抗骨骼肌蛋白分解代谢的作用,机制： 拮抗糖皮质激素，抑制蛋白
8、分解 上调IGF-1表达，促进蛋白合成,四、代谢调理IGF-1,机制：其促进骨骼肌蛋白合成的作用主要是通过IGF-1/PI3K/Akt通路实现的,胰岛素样生长因子（IGF）-1 ：一种分泌型生长因子。骨骼肌蛋白合成代谢中起重要作用,四、代谢调理IGF-1,四、代谢调理IGF-1,四、代谢调理 GLP-1,胰高血糖素样肽（GLP)-1,体内半衰期短，约12min 临床治疗糖尿病的新药物 采用其长效衍生物 百泌达,四、代谢调理 GLP-1,胰高血糖素样肽（GLP)-1,严重烧伤/脓毒症时分泌减少 补充GLP-1能明显改善葡萄糖代谢 血糖依赖性不会发生低血糖 与蛋白代谢的关系,四、代谢调理谷氨酰胺,
9、谷氨酰胺,肠上皮细胞主要的能量来源 免疫细胞的能量来源 对创面愈合有促进作用 进入肝脏，进行糖异生和急性期蛋白合成,四、代谢调理受体阻滞剂,受体阻滞剂,内源性儿茶酚胺是严重烧伤中高代谢反应重要的调节因子 肾上腺素能阻滞剂可降低心动过速，减少心脏作功，减轻静息能量的消耗 肾上腺素能阻滞剂可通过增加细胞内氨基酸循环进行蛋白合成，减轻负氮平衡、增加体重,外科医生要注意：使用肾上腺素能阻滞剂降低心率，一定要在能量补充充足的前提下才是正确的,思 考 题,这七种常用药，都有不同的作用机制，临床上我们如何调理用药，使之更合理、更科学并能扬长避短？,代谢调理的药物治疗策略,生长激素,高血糖,强化胰岛素治疗,严
10、重烧伤 脓毒症,糖 : 胰岛素比例 微量泵给予胰岛素 12mmol/L , 2-4u/h 8-12mmol/L , 1-2u/h 1-2h复查, 8mmol/L 增加1-2u, 接近正常调至0.1-0.5u/h , 4-6h复查,补钾,钾,创面丢失消化道吸收障碍,GLP-1,谷氨酰胺 雄激素,重视生长激素应用下的胰岛素强化治疗,防治低血钾,蛋白合成 创面愈合 修复肠粘膜屏障,巨噬细胞功能 感染 白细胞 潜在溶血 红细胞生成 神经轴突病变等,蛋白质组学技术对脓毒症骨骼肌代谢机制的研究,新 探 讨,我们利用蛋白质组学技术（二维电泳与质谱技术等）研究了脓毒症骨骼肌蛋白相关基因表达的变化，发现了脓毒症
11、表达差异蛋白，有助于探讨脓毒症骨骼肌蛋白降解机制,脓毒症状态下伸趾长肌与比目鱼肌差异蛋白的异同,新探讨 蛋白质组学技术,新探讨 蛋白质组学技术,初步结论,VDAC2（电压依赖性阴离子通道蛋白 2） B-crystallin（B晶状体蛋白） Cofilin-2（丝切蛋白-2）,蛋白质组学分析发现，与脓毒症骨骼肌蛋白降解相关的新候选蛋白有,新探讨 蛋白质组学技术,机体存在反馈调节机制(B-crystallin、Cofilin-2)抑制蛋白降解,骨骼肌蛋白降解可能与VDAC2介导的线粒体凋 亡途径相关,提示,蛋白质组学方法是对传统手段的有力补充, 差异蛋白的发现，可能为临床防治烧伤脓毒症 骨骼肌蛋白
12、高分解代谢提供药物靶标,学习回顾,通过本课程的学习，您首先了解严重烧伤可引起机体的持续高代谢反应，这种发应在发生脓毒症时更严重 持续的高代谢反映造成机体耗能途径异常，通过对其规律的研究与实验，明确了激素/炎症与泛素系统和蛋白降解之间的关系，为干预和防治奠定了基础 通过对临床常用的7种治疗药物的研究和分析，它们在对严重烧伤和脓毒症的治疗与调理方面都取得了显著的效果，但也要注意用药前提及副作用，并注意观察与调整 医学始终不能停下探索的脚步的，新近的蛋白组学研究中差异蛋白的发现，可能为临床防治烧伤脓毒症骨骼肌蛋白高分解代谢提供药物靶标,感谢聆听 欢迎交流！,您已完成本课学习，可点击考试按钮参加考试！,