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1、中毒性肌肉病中毒性肌肉病 一、获得性线粒体功能异常引起的肌病一、获得性线粒体功能异常引起的肌病 二、肌球疍白缺乏性肌病二、肌球疍白缺乏性肌病 三、三、横纹肌溶解症横纹肌溶解症 四、低钾性肌病四、低钾性肌病 五、炎性肌病五、炎性肌病 六、六、肌肉过度活动综合征肌肉过度活动综合征 七、其它药物和毒素引起的肌病七、其它药物和毒素引起的肌病 八、肌痛综合征八、肌痛综合征 横纹肌溶解症 药物或毒素引起 的，以全身或局部横 纹肌发生横纹消失、变性和程度不等的肌 浆溶解，并出现以肌无力、疼痛、肿胀、 肌酶增高、电解质紊乱及肌红蛋白尿等为 特点的一组临床综合征。 常见引起横纹肌溶解的药物和毒素常见引起横纹肌溶
2、解的药物和毒素： 1.1. 酒精酒精 2. 2. 海洛因、可卡因海洛因、可卡因 3.3. 异丙酚异丙酚 4. 4. 生物毒素生物毒素 5.5. 降脂质药物降脂质药物 6. 6. 环孢霉素环孢霉素A A 7.7. 莫能星莫能星 8.8. - -氨基己酸氨基己酸 9.9. 蘑菇蘑菇 10.10.异烟肼异烟肼 11.11.锂锂 横纹肌溶解症 1. 1. 创伤或挤压创伤或挤压 2. 2. 缺血缺血 3. 3. 严重肌炎严重肌炎 4. 4. 代谢性肌肉病代谢性肌肉病 5. 5. 遗传性阵发性肌球蛋白尿遗传性阵发性肌球蛋白尿 6. 6. 休克及败血症休克及败血症 7. 7. 不明原因不明原因 横纹肌溶解症
3、非横纹肌溶解症非 药物原药物原因：因： 主要临床表现：主要临床表现：乏力、肌痛、茶色尿乏力、肌痛、茶色尿 实验室敏感指标：实验室敏感指标：血肌酸激酶（血肌酸激酶（CKCK）升高升高 横纹肌溶解症 横纹肌溶解症防治防治 1.1. 提高警惕提高警惕 医生医生 / / 患者患者 2.2. 大量输液、碱化尿液、利尿剂大量输液、碱化尿液、利尿剂 3.3. 减少肾脏损伤减少肾脏损伤 肌肉过度活动综合征肌肉过度活动综合征 1. 1. 神经中枢的过度活动神经中枢的过度活动 中枢神经系统的过度活动中枢神经系统的过度活动 抗精神病药恶性综合征抗精神病药恶性综合征 运动神经元过度兴奋运动神经元过度兴奋 破伤风破伤风
4、 的士宁的士宁 2. 2. 肌强直肌强直 麻醉及相关用药肌毒性麻醉及相关用药肌毒性 异丙酚 小儿长期输注小儿长期输注 异丙酚输注综合症异丙酚输注综合症 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 横纹肌溶解横纹肌溶解 心衰心衰 肾衰肾衰 Wolf AR,et al.Pediatric Anesthesia 2004,14:435-438Wolf AR,et al.Pediatric Anesthesia 2004,14:435-438 可能的原因：可能的原因： 1. 1. 大剂量异丙酚导致线粒体脂肪酸氧化障碍大剂量异丙酚导致线粒体脂肪酸氧化障碍 2. 2. 小儿先天性脂肪酸小儿先天性脂肪酸 氧化缺陷氧化缺陷 3
5、. 3. 禁食、感染禁食、感染 需脂肪代谢提供能量需脂肪代谢提供能量 细胞内供能不足细胞内供能不足 长链脂肪酸蓄长链脂肪酸蓄 积的毒性作用积的毒性作用 横纹肌溶解横纹肌溶解、 脏器功能不全脏器功能不全 Wolf AR,et al.Pediatric Anesthesia 2004,14:435-438Wolf AR,et al.Pediatric Anesthesia 2004,14:435-438 4848h)h)大剂量（大剂量（ 55mg/kg/h) mg/kg/h) 输注输注 Fudickar A,et al.Curr Opin Anaesthesiol.2006,19:404-410F
6、udickar A,et al.Curr Opin Anaesthesiol.2006,19:404-410 亦可见于成人：亦可见于成人： 3131岁岁, ,男性男性 闭合性颅脑损伤闭合性颅脑损伤 平均输注速率平均输注速率4.14.1mg/kg/hmg/kg/h，最大输注最大输注 速率速率6.86.8mg/kg/hmg/kg/h 输注时间输注时间157157h h Ernest D,et al.Anaesth Intensive Care.2003,31:316-319Ernest D,et al.Anaesth Intensive Care.2003,31:316-319 去极化肌松药 Ac
7、ute relaxant-steroid myopathy (ARSM): 因哮喘或其它疾病接受呼吸机治疗而因哮喘或其它疾病接受呼吸机治疗而 长期使用肌松药大剂量皮质激素长期使用肌松药大剂量皮质激素 急性发作的四肢严重肌无力、血浆急性发作的四肢严重肌无力、血浆CKCK明显明显 不同于单纯皮质激素引起的肌病（不同于单纯皮质激素引起的肌病（corticosteroid myopathy ，CM)。 Matsubara SMatsubara S, Acta Neuropathol (Berl). 1994;88(5):475-8, Acta Neuropathol (Berl). 1994;88(5
8、):475-8 Matsubara SMatsubara S ,et al. Acta Neuropathol (Berl). 1999 May;97(5):515-9 ,et al. Acta Neuropathol (Berl). 1999 May;97(5):515-9 免疫组组化 ARSM CM正常 肌细胞骨架蛋白 膜收缩蛋白 抗肌萎缩蛋白 营养不良聚糖 分层蛋白 膜攻击复合体 RyR受体蛋白 毛细血管毛细血管 内皮C胞内脂质体 基底膜碎片沉积 减弱并有中断 减弱并有中断 严重减少 不规则锯齿状 弱阳性 不规则分布 “花冠”不明显 2.5%可见 少数可见（碎片 周围基底膜增厚 ） 连续
9、 连续 正常 连续 阴性 规则分布 花冠型 连续 连续 正常 连续 阴性 规则分布 花冠型 Matsubara SMatsubara S ,et al. Acta Neuropathol (Berl). 1999 May;97(5):515-9 ,et al. Acta Neuropathol (Berl). 1999 May;97(5):515-9 可能机制：可能机制： 长期长期/ /反复应用反复应用NDMRNDMR 影响血供影响血供 长期制动长期制动 去神经状态 ARSM 罕 见 基因敏感性 ？ 哮喘 免疫因素 ？ 大量皮质激素 CM ? 加重 吸入麻醉药 恶性高热（Malignant H
10、yperthermiaMalignant Hyperthermia，MHMH） 持续骨骼肌高代谢状态 吸入麻醉药和琥珀胆碱诱发 可发生于麻醉期间及术后早期 恶性高热（ Malignant HyperthermiaMalignant Hyperthermia，MHMH） 骨骼肌细胞内钙离子浓度升高骨骼肌细胞内钙离子浓度升高 各种族及各年龄均可发病各种族及各年龄均可发病 儿童发病高于成人儿童发病高于成人 遗传性疾病：主要是常染色体显性遗传遗传性疾病：主要是常染色体显性遗传 恶性高热的临床表现 特异性 肌僵直 PETCO2 升高 横纹肌溶解 体温明显升高 非特异性 心动过速 呼吸急促 酸中毒(呼吸性
11、/代 谢性) 高钾血症 恶性高热与麻醉药物 MH 诱发药诱发药 物 挥发性吸入麻醉药 (氟烷、安氟醚、异氟醚 、七氟醚、地氟醚等) 琥珀胆碱 非MH诱发药诱发药 物 静脉麻醉药 阿片类药物 非去极化肌松药 异丙酚 镇静药物 恶性高热的发病情况 基本观观点: 少见见，麻醉病例中1:50,000 目前观点: v从临临床方面： 根据麻醉用药药及种群的 不同，发发病率1:20,000至1:50,000 v从分子生物学方面：1:2000至1:3000; 但外显显率较较低 19852006年MH在大陆发病情况 （文献报道51例） 中国生物医学文献数据库 根据临床诊断标准对19852006年大陆 文献报道M
12、H病例的分析结果 (临床诊断MH42例) 1985年至2006年MH发病的年龄、性别 分布特点 1985年至2006年MH在不同手术种类 分布特点 临床转归 30例死亡 死亡率：71.4% (30/42) 恶性高热的诊断 一、临床诊断 二、实验室诊断 三、基因诊断 典型临床表现： l突然发生的不明原因高碳酸血症 l体温急剧快速升高(1/5min, 最高46) l骨骼肌僵直 l排除其它高代谢状态：甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、感 染、输血反应等 l术后常见的体温上升多具有一定的规律性，且可用临床常 用的处理措施控制 临床诊断 评估MH的临床指标及评分 项目指标分数 .肌肉僵硬 .肌溶解 .呼吸性酸
13、中毒 .体温升高 .心律失常 .家族史 .其它 全身肌肉僵硬或咬肌痉挛 磷酸肌酸激酶20,000IU 肌红蛋白尿 尿肌红蛋白60g/L 血清肌红蛋白170g/L 血K+6mEq/L 呼气末CO2分压55mmHg 动脉血CO2分压60mmHg 高碳酸血症 呼吸过速 体温出现异常快速的升高 体温异常升高（38.8） 心动过速、室性心动过速或室颤 直系亲属中有MH患者 非直系亲属中有MH患者 动脉血气：碱剩余低于-8mEq/L 15 15 15 10 5 5 15 15 15 10 15 10 3 15 5 10 得分范围级别发生MH可能性 01几乎绝对不可能 392不可能 10193接近于可能 2
14、0344较大的可能性 35495很可能 50+6几乎肯定 MH临床评分结果与发生MH可能性 Larach, et al. Anesthesiology. 80:771-779;1994 恶性高热诊断的金标准 咖啡因氟烷烷骨骼肌体外收缩试验缩试验 qCaffeine halothane contracture test （ CHCT，北美MH研究组） qIn vitro contracture test （ IVCT，欧洲MH研究组） 恶性高热的预防 l注意家族史及个人史 l麻醉期间检测ETCO2及体温 l注意观察是否发生咬肌痉挛等 l注意不可解释的心动过速和体温升高 l备有Dantrolene
15、 l对MH易感者禁用诱发药物 MH的特异性治疗药物 l目前治疗MH最有效的药物是 Dantrolene l可能机制：抑制肌质网内钙 离子释放，在骨骼肌兴奋- 收缩耦联水平发挥作用 l副作用：肌无力、髙血钾、 消化道紊乱及血栓性静脉炎 等 l通过肝微粒体酶降解，消除 半衰期为612h 北京协和医院MH病例 p62岁男性 p胃癌根治术 p麻醉用药：异氟醚和琥珀胆碱 p6小时后,出现心动过速和低氧血症 pETCO2升高(120mmHg) p皮肤温度由36.0oC快速升至39.6oC 抢救措施(一) p停止吸入性麻醉药 p100% 02 过度通气 p降温: 腹腔冲洗, 胃管及尿管冲洗, 冰帽等 p动脉
16、置管并测血气 抢救措施(二) p碳酸氢钠 1-2 mg/kg p取肌肉标本进行骨骼肌收缩试验 p检测血及尿的CK、肌红蛋白 p没有Dantrolene 降温措施 ICU监测治疗 肌红蛋白尿肌红蛋白尿 患者体温变化情况 有关骨骼肌溶解的检查 血肌红蛋白正常值1561 ng/ml；CK正常值18198 IU/L（CK-MM占99） 肝功能变化 丙氨酸氨基转移酶（丙氨酸氨基转移酶（ALTALT）的正常值为）的正常值为5 540U/L40U/L 肾功能变化 血Cr的正常值为0.61.5mg/dl；血BUN的正常值为320mg/dl 咖啡因氟烷骨骼肌收缩试验 2.4g2.4g0.3g0.3g 1.9g1
17、.9g0.3g0.3g 氟烷试验氟烷试验 : :阴性阴性咖啡因试验咖啡因试验 : : 阳性阳性 分子生物学检测分子生物学检测 Fig: Location of RYR1 mutations associated with malignant hyperthermia susceptibility. Mutations found in European and Australian families are shown at the top; mutations found in North American families are shown at the bottom of the di
18、agram. Sambuughin: Anesthesiology, Volume 102(3).March 2005.515-521 家系分析 4 3 2 1 2 1 正常 患者 MH 易感者 MH 易感者 酶切分析酶切分析 1 14 4 3 32 2 先证者先证者 1 1 2 2 1 2 3 4 术后病情变化 术后1天早晨清醒，血流动力学平稳 术后2天生命体征正常，拔除气管插管 术后6天病情平稳，返回普通病房 术后9天可下床轻微活动 术后31天痊愈出院 抢救成功 痊愈出院 本例患者的诊断 临床诊断：临床评分为45分，属于第5级 ，很可能为恶性高热 实验室诊断：咖啡因-氟烷骨骼肌体外 收缩试
19、验为阳性，确诊为MH患者 基因诊断：发现RYR1基因突变，并发现 家系中其它MH易感者 恶性高热与麻醉药物 MH 诱发药诱发药 物 挥发性吸入麻醉药 (氟烷、安氟醚、异氟醚 、七氟醚、地氟醚等) 琥珀胆碱 非MH诱发药诱发药 物 静脉麻醉药 阿片类药物 非去极化肌松药 异丙酚 镇静药物 病例讨论 女性，43岁，体重56.5kg 发作性胸闷、心悸3年 06年10月因胸闷、呕吐、出汗服用吗丁啉2片后， 出现休克、横纹肌溶解、心衰、呼衰、肾衰、肝 衰 查尿CA升高，CT示左肾上腺占位 血滤、对症支持治疗后好转 复查CT示瘤体体积缩小，密度降低；肾上腺生长 抑素显像（）；尿CA正常 采用压宁定行术前准
20、备3个月，血压控制良好，仍 偶有心悸发作 于2007122在全麻下行Lap肾上腺肿物切除及 股四头肌活检术 麻醉采用静脉全麻，复合吸入笑气，术中持续监 测动脉压、中心静脉压、BIS、体温及ETCO2 手术顺利，术后安返ICU 术后病理：嗜铬细胞瘤，伴成片坏死；体外骨骼 肌收缩试验（） 讨论（一） 高血压、大量儿茶酚胺释放 吗丁啉 嗜铬细胞瘤危象 ？ 血管痉挛 肌溶解 ？ 肌肉收缩 抗精神病药恶性综合症 恶性高热 （中枢D-R被拮抗） （肌膜上兰尼丁-R结合， 药物引起细胞内Ca2,肌肉强直收缩) 讨论（二） 嗜铬细胞瘤危象 血流动力学波动 发作后复查CT示瘤体缩小，密度降低；发作后尿 CA正常
21、 可能与服用吗丁啉有关 有证据显示吗丁啉可导致嗜铬细胞瘤病人的血压 显著上升，尤其是在高血压期使用（1） (1) Ichikawa S, Ono Z, Arai M, Murata K. Increase in blood pressure in pheochromocytoma induced by domperidone and metoclopramide. Tohoku J. exp. Med. 1985;146:149-52. 讨论（三） 横纹肌溶解 血红蛋白尿，CK升高，急性肝肾功能衰竭 原因： A.吗丁啉直接引起，有报道吗丁啉与质子泵抑制剂合用可导 致肌溶解（2） B.吗丁啉导致
22、抗神经病药物恶性综合症（NMS）（3），从而 引起肌溶解 C.嗜铬细胞瘤危象大量CA释放入血，骨骼肌血管强烈收缩导 致肌溶解；有报道苯丙胺引起NE释放，导致血管痉挛，从 而引起肌溶解（4） (2)Bourion S, Veyrac G, Armand C, Lambert O, Bourin M, Jolliet P. Rhabdomyolysis during treatment with rabeprazole (Pariel), a proton pump inhibitor combined with domperidone (Peridys). Therapie 2002;57:59
23、7- 600.(French). (3)Sprit MJ, Chan W, Thieberg M, Sachar DB. Neuroleptic malignant syndrome induced by domperidone. Dig Dis Sci 1992;37:946-8. (4)药物引起的横纹肌溶解症 讨论（四） NMS与恶性高热（MH） 有报道，一服用吗丁啉导致NMS的患者有MH家族史 ，肌活检（），丹曲林治疗有效（3） 另有报道，7位NMS患者中有5位为MH敏感（5） NMS与MH可能存在共同的病理机制（5，6，7） 此病人不能排除NMS，因此采用全静脉麻醉，术后 骨骼肌体外收
24、缩试验（） (5) Caroff SN, Rosenberg H, Fletcher JE, Heiman-Patterson TD, Mann SC. Malignant hyperthermia susceptibility in neuroleptic malignant syndrome. Anesthesiology 1987;67:20-5. (6) Levenson JL. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1985;142:1137-45. (7) Caroff S, Rosenberg H, Gerber JC. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia. Lancet 1983;1:244. 思考 吗丁啉是常用的OTC药物，嗜铬细胞瘤为其 禁忌症 可能会导致嗜铬细胞瘤危象、横纹肌溶解 ，从而导致严重后果 是否应将其改为处方药物?! 小结 多种药物可引起中毒性肌肉病 麻醉及相关用药可引起骨骼肌损害 重症可诱发横纹肌溶解 导致多脏器功能衰竭 应注意麻醉药物选择并调整用药剂量