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1、ToRCH,包括弓形虫(TOX)、风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)，及其他(Other) 母体感染后多数自身症状轻微或无症状，但可引起胎儿宫内感染导致严重后果,2,死胎组织中的病毒检出率-英国,73例水肿儿、不明原因死胎儿的器官或流产物组织，提取DNA检测 HSV, CMV, EBV, VZV, HHV-6, HHV-7, and PVB19. 34% ( 25/73)检出以下一种以上病毒 CMV: 20 HSV: 5 PVB19: 5 HHV-7: 3 HHV-6: 2 结论：尽管死胎包括许多其他原因，但提示病毒感染率比既往的认识高,Al-Buhtori M,
2、et al.Viral detection in hydrops fetalis, spontaneous abortion, and unexplained fetal death in utero.J Med Virol. 2011 Apr;83(4):679-84.,既往认识的误区和不足,孕妇TORCH感染后终身免疫，不会发生宫内感染 对孕妇进行普遍筛查做为优生的手段 孕期感染的诊断存在混乱 发生感染的时间不易判断 产前诊断指征的选择,ToRCH感染状况,育龄妇女TORCH -IgG血清阳性率,5,ToRCH 在孕妇中的感染情况(北京),北京大学第一医院检验科 Li Z, et al.P
3、revalence of serum antibodies to TORCH among women before pregnancy or in the early period of pregnancy in Beijing. Clin Chim Acta. 2009 May;403(1-2):212-5. 闫存玲 冯珍如.北京地区孕前及孕早期妇女TORCH感染情况调查,检验医学 2009,24(11),各地区CMV-IgG阳性率,Lazzarotto Tiziana, UO di Microbiologia,Policlinico S. Orsola Malpighi, Bologna,
4、影响因素: 年龄、种族、职业、社会经济状况,母体血清阳性率高 先天性CMV感染率高,Lazzarotto Tiziana, UO di Microbiologia,8,先天性CMV感染,先天性CMV感染是导致先天性损害最常见的病因,From Cannon MJ. J Clin Virol 2009; 46: S6-S10,Fang F-Q. Clin Vaccine Immunol 2009; 16: 1700-3,Lazzarotto Tiziana, UO di Microbiologia,Policlinico S. Orsola Malpighi, Bologna,CMV感染率,国外占
5、活产新生儿 CMV在发达国家0.60.7%(0.22.5%) 中国新生儿 CMV-IgM阳性率 1.5- 3.7% 上海地区CMV感染率 1-3 岁: 60.37% 25 岁: 97.03%,Fang F-Q. Clin Vaccine Immunol 2009; 16: 1700-3,母体感染,原发感染 初次感染某种病原体，感染前孕妇体内不存在该病原体的特异性抗体。 再发感染 指潜伏在体内的病原体被重新激活，或再次感染外源性更大量或其他血清型的病原体。,胎儿宫内感染,孕期原发和再发感染均可能导致宫内感染 原发感染发生宫内感染的风险更大，胎儿感染的程度更严重，妊娠结局较差 eg：CMV 宫内感
6、染的发生率为30%50%，生后有症状者占宫内感染的比例5%15% 再发感染也不容忽视，近年来再发感染时胎儿发生严重感染的报道不断增多 eg：CMV 宫内感染的发生率为1%2.2%，生后有症状者占宫内感染的比例2%,Ornoy A，Diav-Citrin O. Fetal effects of primary and secondary cytomegalovirus infection in pregnancy. Reprod Toxicol. 2006，21：399-409.,600 (60%) 孕前感染过CMV的孕妇,400 (40%) 孕前未感染过CMV的孕妇,流行病学 1000 例妊娠
7、出生活胎,6 例(1%) CMV阳性新生儿,594例 CMV 阴性新生儿,7例 (1.75%) 孕妇孕期感染CMV,393例 孕妇孕期未感染过CMV,2例(0.5%) CMV 阳性新生儿,393例 CMV阴性新生儿,5例 CMV 阴性新生儿,1-2个儿童有永久性损伤,From Cannon et al, J Clin Virol 2009, 46:S6-S10,胎儿宫内感染,宫内感染的发生率随着孕龄增加而增加 eg ：孕妇CMV原发感染 早期妊娠为36%，中期为44.9%，晚期为77.6% 感染发生的孕龄越早，感染胎儿的损伤程度越严重 eg ：RV严重感染 先天风疹综合征(CRS) CRS的发
8、生率：妊娠4-6周感染为100%，7-12周为80%，13-16周为45%50%，17-20周为6%，20周后则为0%。,TORCH筛查,孕前筛查 孕期筛查 新生儿筛查,孕前筛查,意义 明确孕前免疫状态，有助于区分孕期感染类型 活动性感染的妇女，暂不受孕，行相应抗感染治疗 抗体阴性的妇女，可采取一定的保护措施 如孕前注射风疹疫苗； CMV、HSV、TOX尚无疫苗，采取卫生防护 我国：孕前筛查TOX、RV、CMV,孕期筛查,意义 发现原发感染患者，进而产前诊断，减少严重感染儿出生 抗体阴性者加强防护 局限性和争议 由于产前诊断价值的限制性，使筛查的价值受限 筛查可能引起患者的焦虑心理 孕期TOR
9、CH感染率较低，需要衡量经济成本投入和收益比 孕期TORCH检查的对象选择：所有孕妇？高危孕妇？ 各国的政策：各不相同 瑞士：RV、TOX 奥地利、法国、意大利：TOX 以色列：CMV,新生儿筛查,采集新生儿血液进行IgM抗体、核酸的检测 意义 初步筛查出先天感染患儿 早诊断、早治疗、减少后遗症 各国的政策：各不相同 新英格兰、丹麦、巴西的部分地区新生儿筛查弓形虫感染,母体感染的诊断,临床表现 无明显症状或症状轻微，大多数人呈亚临床感染 实验室检查：重要的诊断依据 IgM、IgG抗体及IgG抗体亲和力 病原体核酸、抗原检测 病原体培养,IgM检测 CMV为例,CMV -IgM阳性是感染的良好指
10、标 急性或近期原发感染 病毒复活或再感染 急性感染期后69个月仍可检测到 CMV -IgM假阳性结果 其他病毒感染（如微小病毒B19、EBV等） 患者的非特异和多克隆B淋巴细胞刺激激活产生CMV-IgM的记忆细胞，使之产生分泌CMV-IgM 自身免疫疾病(如SLE、APS、RA等) 自身免疫疾病相关的自身抗体会干扰血清学检测,IgG检测,尽管IgG产生后可存在数年或终生，监测是有意义的 动态监测IgG(-)转为(+)提示近期原发感染 既往IgG(+)的患者滴度增加提示再发感染,IgG抗体亲和力,抗体产生和消失与感染有一定的时间延迟，只进行IgM、IgG两项检测对感染类型和感染时间的判断不够准确
11、，联合IgG抗体亲和力可提高诊断的准确度。,IgG抗体亲和力,抗体亲和力是抗体与抗原结合的牢固程度 亲和力指数(AI)是反映抗体亲和力的相对值 原发感染：抗体来自广谱的浆细胞克隆株，抗原与抗体的结合不够牢固，为低亲和力 既往感染、再激活或重复感染：抗体特异性高，与抗原结合牢固，为高亲和力 感染的病原体不同，亲和力高低的定义标准不同，代表的感染时间也不同 eg：CMV IgG-AI 低亲和力：AI65%，既往感染（3个月以前） 中等亲和力：二者之间为灰色区域，没有明确的诊断意义,23,抗体的血清学变化示意图,Date 2004-10-11 2004-11-15 2005-01-07,IgG (I
12、U/mL) Cut off: 0.6 0.2 1.1 2.9,IgM Cut off: 30 8 188 156,2005-02-07 2005-03-07 2005-04-04,2.9 3.2 4.4,130 115 125,IgM持续阳性,长期IgM阳性,IgG 和 IgM定量很重要,母体感染的诊断,孕前抗体阴性，孕期检测血清IgM、IgG转化为阳性(即血清转化)且水平升高，IgG抗体亲和力低，诊断为孕期原发感染。 孕前未检测抗体，孕期检测IgM、IgG阳性、IgG亲和力低，提示近期感染。 孕前抗体阳性，孕期出现IgG滴度的增加且亲和力高，IgM或病原体核酸检测阳性，诊断为再发感染。,CM
13、V,注意问题 妊娠前：发生孕前急性感染则不适宜怀孕，待半个月后再次检测，IgG0.6/IgM30 时再考虑怀孕 妊娠后：确诊孕妇急性感染后，需采用其他检测方法确诊，并胎儿评估感染状态。可进一步采用PCR(孕妇感染后7周和孕21周后)、病毒培养或B超。,TOX,妊娠前：急性感染，不宜妊娠，半月复查IgG8.8/IgM10 时再考虑怀孕。 妊娠后：急性感染，需治疗。 18周前垂直感染-口服螺旋霉素 孕18周后垂直感染或确诊胎儿感染-乙胺嘧啶，同时补叶酸,RV,妊娠前：急性感染不宜妊娠，半月后IgG10/IgM20时再怀孕。 IgG10/IgM20易感人群，推荐风疹疫苗 注射风疹疫苗后一月，IgG1
14、0/IgM20后再妊娠( 妊娠后；16周内急性感染，胎儿有CRS风险,HSV,妊娠前：急性感染者，查看生殖器周围及口唇周有无症状，无症状者半个月后再次检测，并查看生殖器及口唇周，依然无症状，可以考虑怀孕，有症状者应在症状消失6个月后未复发，可考虑怀孕。另外对于生活伴侣给予相应检查和咨询，防止乒乓感染，尤其是高风险易感人群。 妊娠后：急性感染者，查看生殖器周围及唇口周有无症状，有症状需在孕后期（30周后）给予药物治疗直至生产，生产前检查生殖器周围有无疱疹、破溃，评估产道自然分娩新生儿感染HSV的风险，高风险需选择剖宫产。也需对生活伴侣给予相应检查和咨询，防止乒乓感染,母体感染后的胎儿结局,双胎暴
15、露于相同的母体环境而畸形的情况不同 母体因素在先天感染发生过程中的影响作用是有限的 即使是对母体进行准确的病毒检测也不能有效地预测是否会发生胎儿先天感染 母体感染后应对胎儿进行研究,CMV先天感染的四胎妊娠，4个胎儿具有四种不同的结局：1个死胎；3个胎儿存活，其中1个出生时黄疸、3个月后死于肝衰竭，1个随访18个月没有任何症状，1个出现听力损伤和发育迟滞。 多胎妊娠中不同胎儿结局提示先天感染的发生情况可能与胎儿的遗传因素也有关系,Schneeberger PM，et al.Variable outcome of a congenital cytomegalovirus infection in
16、 a quadruplet after primary infection of the mother during pregnancy. Acta Paediatr. 1994，83：986-989.,产前诊断,根据母体感染的类型和时间可推断胎儿发生宫内感染的风险，但不能准确地诊断宫内感染 对胎儿成分的检测是必要的产前诊断依据 产前诊断的主要临床指征 母体原发感染 超声检查发现的胎儿异常 再发感染是否进行产前诊断的意见不统一 有学者认为，如果再发感染发生在妊娠早期仍应进行产前诊断，尤其当超声发现胎儿异常时更应该进行产前诊断。,产前诊断的前提,确诊母体原发感染，筛选出需要进行产前诊断的高危人群
17、 母体感染的时间，用于评估先天感染的风险及确定产前诊断的时间。 产前诊断的孕龄，在适宜的时间进行产前诊断有利于提高诊断的敏感性。,产前诊断的方法,侵入性方法：获取胎儿成分进行检测 绒毛取样 羊膜腔穿刺术 脐血穿刺术 非侵入性方法：影像学检查 超声 磁共振成像(MRI),绒毛取样,妊娠7-12周可行绒毛取样，获取绒毛组织检测病毒核酸 绒毛检测结果反映的是胎盘的感染情况，不能直接反映胎儿的情况。 绒毛取样诊断TORCH感染，临床应用较少。,羊水检测,羊水穿刺的最佳时间 CMV、RV：孕龄21周且母体感染后56周 TOX：孕龄18周且母体感染后4周 检测项目 病原体分离培养 PCR法检测病原体核酸(
18、DNA/RNA) 羊水病毒载量与胎儿预后相关 出生后有症状先天感染比无症状者的病毒载量高，高病毒载量能够预测有症状的先天感染 没有统一的胎儿先天感染的诊断阈值。 羊水CMV病毒载量103GE/ml提示胎儿先天感染， 105GE/ml提示有症状先天感染,羊水穿刺的时机,CMV在胎儿体内的复制主要在肾小管上皮，随胎尿排入羊水中，可检测CMV-DNA病毒载量。 最佳时间孕龄21周且母体感染后56周 胎儿感染后病毒复制并排出到羊水中达到可检测的最低病毒载量需要大约57周的时间 孕龄21周检测的假阴性率较高 妊娠早期羊水的风险较高,穿刺不增加母婴传播风险,在母体病毒血症的情况下，穿刺操作不增加医源性传播
19、的风险， 进行单次和多次穿刺操作的孕妇胎儿先天感染率没有区别 与没有进行产前诊断的对照组相比，产前诊断组先天感染率没有增加,脐血检测,脐血穿刺的最佳时间 与羊水穿刺相同 检测项目 病原体核酸(DNA/RNA) 检测 抗原检测 IgM检测 病原体分离培养 血红蛋白、血小板计数和肝酶 脐血病毒载量的临床意义还缺乏全面的研究,羊水与脐血检测的对比,脐血检测适用于评估胎儿预后，而不是诊断 在研究孕期抗病毒药物的治疗效果时发现，多次脐血穿刺检测时脐血病毒载量的降低与好的胎儿结局相关 先天感染胎儿的脐血血小板计数减少与不良预后相关 不推荐通过脐血IgM诊断胎儿感染。 脐血CMV-IgG来自母体，不具产前诊
20、断价值，但脐血IgG可使胎儿被动免疫，具有保护作用 羊水检测的敏感性和特异性高，假阴性率低，诊断价值明显优于脐血检测 2009年先天性CMV感染指南：羊水PCR检测是确诊CMV宫内感染的最佳方法 较脐血简单、安全,侵入性诊断的风险和局限性,穿刺操作需要承担一定的风险 宫内感染 妊娠丢失 引起母胎之间TORCH感染传播，尽管这种可能性很小 产前诊断价值的局限性 与血友病、染色体畸变等的产前诊断意义有所不同 宫内感染胎儿受影响的程度存在差异，出生后仅部分患儿会出现临床表现，其他的患儿没有受到明显影响 受目前水平所限，产前诊断只能确定哪些胎儿发生宫内感染，还不能明确辨别出哪些胎儿会发生病理改变,影像
21、学检查,常见的影像学表现 各种发育异常，如侧脑室扩张、颅内钙化、小头畸形、心脏畸形、肝脾大、肾盂扩张、腹水、宫内生长受限、胎盘增厚等。 超声 宫内感染胎儿，如果影像学检查有形态学改变，往往预示着感染较严重、预后不良。 5%的感染胎儿超声检查可发现异常 磁共振成像 对超声检查结果的确认和补充 MRI检查的最佳时间为妊娠3234周,围生期感染的干预措施,终止妊娠 目前最有效的措施，但孕妇因此丢失了胎儿 药物治疗：孕期和新生儿期，不同病原体安全有效的治疗时机和治疗药物不同 CMV：新生儿期，更昔洛韦 TOX：孕期和新生儿期，乙胺嘧啶+磺胺嘧啶+亚叶酸钙 HSV：孕期和新生儿期，阿昔洛韦 RV：无有效的治疗 预防,预防,疫苗 风疹疫苗：孕前接种，接种后至少1个月后受孕 其他：无有效的疫苗 卫生防护措施 CMV：尽量避免减少接触儿童的尿液和唾液 HSV：避免不洁性生活、注意个人卫生 TOX：包括改善卫生、饮食习惯，不食用生肉、不接触猫狗宠物 广大医生：宣传普及TORCH感染知识,TORCH,感谢诸位,