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1、主要内容,1. 掌握肝疾病对药物效应及药物代谢的影响。 2. 熟悉肝疾病时的用药注意事项。 3. 掌握肾疾病对药物代谢的影响。 4. 熟悉肾疾病时的用药注意事项及 给药方案调整原则。,第一节 肝疾病与临床用药,肝对药物的处置作用,排泄作用,结合药物,合成蛋白,与药物结合,影响药物分布,肝疾病时，肝功能下降， 出现严重的代谢障碍： 药物代谢及排泄 胆汁分泌 蛋白质合成 血液循环 凝血功能,1. 对药物吸收的影响,（1)减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响； （2)门脉高压症伴有小肠黏膜水肿时，可影响药物自肠道吸收； （3)肝的门腔静脉吻合可使口服药物绕过首关消除而直接进入体循环，生物利用度增
2、加，毒性反应增大。,一、肝疾病对药物代谢的影响,2. 对药物分布的影响 改变血浆蛋白含量,肝疾病改变肝血流动力学及肝微粒体代谢酶的活性。,3. 对药物生物转化的影响,（1）肝细胞的丧失； （2） 肝血流改变。,肝疾病对药物半衰期的影响,肝病时胆汁排泄变慢； 胆道疾患影响药物从胆汁排泄； 肾与胆汁排泄药物的互补现象。,4. 对药物排泄的影响,二、肝疾病对药效学的影响 1.体内氨、短链脂肪酸代谢异常。 2.对CNS抑制剂敏感性增高 氯丙嗪脑内浓度 血浆浓度； 地西泮脂溶性高、t1/2长、代谢产物具有 相似活性且t1/2更长； 利尿药物利尿失钾加重肝昏迷。,三、肝疾病时的用药问题,1.禁用或慎用有肝
3、损害药物,损害肝的药物有两类： （1）剂量依赖性的药物对肝细胞的毒性； （2）变态反应性肝病变。,三、肝疾病时的用药问题,2. 慎用经肝代谢且不良反应多的药物。,3.禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。,4.禁用或慎用抗凝血药。,5.不宜用需在肝活化生效的药物。,第二节 肾疾病与临床用药,“a significant % of patients with renal impairment are admitted to hospital on inappropriately high doses of drugs, with a high fractional renal excretion an
4、d low therapeutic index” (Pillans , 2003),99%的H20和脂溶性药物,尿 1mL/min,肾小球滤过率 125mL/min,血浆流量 650mL/min,滤过 主动分泌 重吸收,一、肾疾病对药物体内过程的影响,1.药物的吸收 一般无直接影响。 2.药物在体内分布 a: pH改变； b: 低蛋白血症 白蛋白减少，结合药物减少，游 离药物增加； c: 改变蛋白结合率； d: Vd一般无明显改变。,3. 药物的代谢 肾为仅次于肝的代谢器官，肾功能低下时某些药物代谢发生障碍。如：胰岛素的水解，异烟肼的乙酰化。,Effect of CRF on hepatic
5、N-acetyltransferases (JASN, in press),Effect of CRF on hepatic UDP-glucuronyltransferases (DMD 34:621, 2006),Down-regulation of liver P450: role of uremic mediators (BJP, 144:1067, 2005),Alterations in intestinal transporters in CRF rats (Clin Pharmacol Ther, in press),4.肾衰竭时药物排泄的改变,1) 药物经肾排泄的两个基本因素
6、 a：药物本身的性质 脂溶性。 b: 肾排泄功能内源性肌酐清除率 肌酐清除率（creatine clearance,CLcr）:肾在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。 内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。,2）肾疾病对药物排泄过程的影响最大： 对肾小球滤过率的影响； 对肾小管功能的影响：,肾小管主动分泌机制的竞争现象 尿液pH值对肾小管再吸收的作用,二、肾疾病时的药物选择 1. 首先要尽量避免应用有肾毒性的药物。 2. 慎用具有活性代谢产物的药物。 3. 慎用有抗同化作用或增强异化作用的药物。,引起直接肾损害的药物,Dosing in kidney impairme
7、nt,What should I use?,2019/1/20,28,1. 估测患者肾功能 （1）直接法测算CLcr CLcr（UcrV）/（Scrt） 其中Ucr表示尿肌酐浓度；V表示所采集的尿液体积；t表示采集尿液时间间隔。直接法测CLcr 比由Scr推算而得的CLcr精确，然而准确地收集患者的尿液既费时又困难，所以通常采用间接方法测算CLcr。,三、肾疾病时的剂量调整,（2）间接法测算CLcr CLcr (140年龄）患者 体重（kg）/ 72Scr（mg/dL） 该公式适用于男性、女性患者则在 该公式基础上乘以0.85。,2.肾功能低下时，剂量调节系数的计算 剂量调整系数=1-F(1-
8、CLcr/100) 式中CLcr为患者的肌酐清除率，F为肾功能正常时由肾排出给药剂量的百分数。,1,3. 调整给药方案 （1）减少给药剂量而给药间隔时间不变 剂量肾疾病 = 正常人剂量 剂量调整系数 = 正常人剂量【1F(1CLcr/100)】,例1： 地高辛，F=75%，患者CLcr为60mL/min, 按肾功能正常者日服剂量为0.25mg计算，则剂量调整系数Kr175%（160/100 ）= 70%, 那么剂量应调整为0.25mg70%=0.175mg。,减少给药剂量而给药间隔时间不变的方法尤其适用于抗心律失常药、地高辛及巴比妥类等治疗指数低的药物，以避免毒性反应的发生。,（2）延长给药间
9、隔时间而剂量不变 给药间隔时间肾疾病 = 正常给药间隔时间 /剂量调整系数 = 正常给药间隔时间 /1-F(1-CLcr/100),例2：庆大霉素，F=90%。患者CLcr为60mL/min, 按肾功能正常者每8h给药80mg计算，此患者的剂量调整系数Kr为190%（160/100 ）= 64%, 那么给药间隔时间应调整为8h/0.6412.5h，调整后给药方案为每12.5h给80mg药物。,对于杀菌性抗菌药物，延长给药间隔时间，是肾功能不良时常用的给药方案调整方法。,以上所述的剂量调整方法, 对于肾功能低于正常值50%以下的患者, 或患者 所用的药物高于50% 以原形(或代谢产物)经肾排泄, 或对于一些低治疗指数的药物显得尤为重要。在临床实践中,剂量调整方案允许因各种原因做更精确的修改。,