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1、儿童EB病毒感染-儿科业务学习病毒结构病毒结构 EpsteinEpstein和和BarrBarr于于19641964年从非洲儿童恶性淋巴瘤年从非洲儿童恶性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)(Burkitts lymphoma)细胞培养中最早发现，细胞培养中最早发现，主要侵犯主要侵犯B B细胞。细胞。感染机制感染机制 目前还未完全阐明目前还未完全阐明 主要感染主要感染B B细胞细胞 一般认为一般认为EBVEBV通过相关病毒蛋白吸附于通过相关病毒蛋白吸附于B B细细胞表面，从而感染并转化胞表面，从而感染并转化B B细胞。转化后的细胞。转化后的B B细胞引起细胞引起CTLCTL的免疫应答。
2、的免疫应答。CTLCTL的免疫应答的免疫应答EBEB病毒感染，临床发病的主要原因。病毒感染，临床发病的主要原因。5EBVEBV的增殖性感染的增殖性感染 病毒增殖，感染细胞溶解死亡病毒增殖，感染细胞溶解死亡 增殖性感染相关抗原增殖性感染相关抗原 EBVEBV早期抗原（早期抗原（EAEA）非结构蛋白，具非结构蛋白，具DNADNA多聚酶活性多聚酶活性 EBVEBV衣壳抗原（衣壳抗原（VCAVCA）与病毒与病毒DNADNA组成组成EBVEBV的核衣壳的核衣壳 EBVEBV膜抗原（膜抗原（MAMA）EBVEBV的中和抗原的中和抗原（gp320gp320）6EBVEBV非增殖性感染非增殖性感染 包括：包括
3、：潜伏感染潜伏感染 恶性转化恶性转化 潜伏感染相关抗原潜伏感染相关抗原 EBVEBV核抗原（核抗原（EBNAEBNA）感染和转化的感染和转化的B B细细胞核内均可检出胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白（潜伏感染膜蛋白（LMPLMP）潜伏感染潜伏感染B B细胞细胞的表面抗原的表面抗原 EBEB病毒仅能在病毒仅能在B B淋巴细胞中增殖，可使其转淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。被病毒感染的细胞具有化，能长期传代。被病毒感染的细胞具有EBVEBV的基因组，并可产生各种抗原，已确定的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有：的有：EBVEBV核抗原（核抗原（EBNAEBNA），早期抗原），早期抗原（EA
4、EA），膜抗原（），膜抗原（MAMA），衣壳抗原），衣壳抗原（VCAVCA），淋巴细胞识别膜抗原），淋巴细胞识别膜抗原(LYDMA(LYDMA）免疫性免疫性 人体感染人体感染EBVEBV后能诱生抗后能诱生抗EBNAEBNA抗体，抗抗体，抗EAEA抗抗体，抗体，抗VCAVCA抗体及抗抗体及抗MAMA抗体。已证明抗抗体。已证明抗MAMA抗抗原的抗体能中和原的抗体能中和EBVEBV。上述体液免疫系统能。上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的潜伏感染。一般认为细胞免疫伏感染。一般认为细胞免疫(如如T T淋巴细胞的淋巴细胞的细胞毒反应细胞毒反应)对病
5、毒活化的对病毒活化的“监视监视”和清除转和清除转化的化的B B淋细胞起关键作用。淋细胞起关键作用。9致病性致病性vEBEB病毒在人群中广泛感染病毒在人群中广泛感染v我国我国3 35 5岁儿童感染率达岁儿童感染率达90%90%以上以上v主要通过唾液传播，也可经输血传染主要通过唾液传播，也可经输血传染vEBEB病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后病毒在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染感染B B淋巴细胞淋巴细胞v感染感染B B细胞进入血循环可造成全身性感染细胞进入血循环可造成全身性感染v病毒可长期潜伏病毒可长期潜伏EBVEBV相关疾病相关疾病 (一一)非肿瘤性疾病非肿瘤性疾病 (二二)肿瘤性疾病肿瘤性疾病
6、 (三三)其它疾病其它疾病 非肿瘤性疾病 1 1传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症(Infectionmononucleosis.IM)(Infectionmononucleosis.IM)是目前所知道的由是目前所知道的由EBVEBV直接引起的唯一疾病直接引起的唯一疾病 典型症状：发热、咽痛、皮疹、肝脾淋巴结典型症状：发热、咽痛、皮疹、肝脾淋巴结 肿大肿大 ，外周血单核细胞和淋巴细胞显著增多，其，外周血单核细胞和淋巴细胞显著增多，其中多为异形淋巴细胞。中多为异形淋巴细胞。免疫缺陷患者可发生致死性免疫缺陷患者可发生致死性IMIM，75%75%的患儿在出的患儿在出生后数周死于生后数周死于IM
7、IM，幸存者易患者恶性淋巴瘤和低，幸存者易患者恶性淋巴瘤和低免疫球蛋白血症。免疫球蛋白血症。2 2慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染（病毒感染（Chronic active Chronic active EBV infectionEBV infection）由EB病毒引起的淋巴组织增殖性疾病 继发于原发EB病毒感染 外周血中检测到高EBV-DNA载量和异常的EBV抗体，受损组织内检测到EBV编码的RNA和蛋白 没有已知的免疫缺陷 3 3、X X性连锁淋巴细胞增生综合征（性连锁淋巴细胞增生综合征（XLPXLP）是一种罕见的与是一种罕见的与X X染色体相关的免疫缺陷性疾染色体相关的免疫缺陷性疾病
8、，仅见于男孩病，仅见于男孩。4 4病毒相关性噬血细胞增多症病毒相关性噬血细胞增多症 这是一种反应性组织细胞增多症。这是一种反应性组织细胞增多症。主要临床表现：高热，肝、脾、淋巴结肿大。主要临床表现：高热，肝、脾、淋巴结肿大。肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血细肝功能异常，凝血障碍，外周血常规全血细胞减少、无异形淋巴细胞，骨髓中吞噬红细胞减少、无异形淋巴细胞，骨髓中吞噬红细胞现象多见。血清学检查有抗胞现象多见。血清学检查有抗VCA-IgGVCA-IgG和抗和抗VCA-IgMVCA-IgM、抗、抗EA-IgGEA-IgG增高增高,但抗但抗EBNAEBNA抗体缺乏。抗体缺乏。肿瘤性疾病 EBVEB
9、V致瘤谱大，可引起多种淋巴瘤致瘤谱大，可引起多种淋巴瘤 淋巴瘤类淋巴瘤类:Burkitts:Burkitts淋巴瘤，霍奇金病，非霍淋巴瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤等；奇金淋巴瘤等；上皮性肿瘤类：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，上皮性肿瘤类：鼻咽癌，胃腺癌，肺癌，乳癌，大肠癌等；乳癌，大肠癌等；新近研究发现在胸腺瘤、胆管癌、平滑肌新近研究发现在胸腺瘤、胆管癌、平滑肌瘤、肝肉瘤中也可以检测出瘤、肝肉瘤中也可以检测出EBVEBV。传染性单核细胞传染性单核细胞 增多症增多症Infectious Infectious mononucleosismononucleosis1.1.定义定义 由由EBEB病毒引起的一种
10、急性或亚急性病毒引起的一种急性或亚急性淋巴细胞良性增生的传染病。淋巴细胞良性增生的传染病。2.2.流行病学流行病学 传染源：传染源：患者、隐性感染者、携带者患者、隐性感染者、携带者 传播途径传播途径:唾液传播，偶尔输血感染唾液传播，偶尔输血感染流行病学流行病学 两个流行病学特点 在发达国家，有两个感染高峰 第一个：学龄前1-6岁 第二个：青春期和青年14-20岁，最终80%-90%成人被感染 在发展中国家感染发生早，两岁时90%血清阳转。3.3.发病机理发病机理 EB EB 咽喉部咽喉部 血液血液 全身全身 病毒病毒 淋巴结淋巴结 病毒血症病毒血症 淋巴系统淋巴系统 B B细胞细胞 T T胞毒
11、性胞毒性 B B细胞细胞 EBVEBV受体受体 防御反应防御反应 效应细胞效应细胞 （EBVEBV感染）感染）(表面抗原改变）表面抗原改变）（CTLCTL）（异常淋巴细胞）（异常淋巴细胞）唾液唾液侵侵 犯犯形细胞形细胞 细细成成破破 坏坏累及累及3.3.发病机理发病机理 从感染EBV到首发症状出现，潜伏期大约30-50天。在口咽部上皮细胞、扁桃体腺窝上皮细胞和B淋巴细胞中的病毒增殖感染导致病毒复制和高水平的唾液传播，感染B细胞进入血循环可造成全身感染 EBV感染1年后，病毒复制和唾液传播水平会下降，但会持续终身3.3.发病机理发病机理 EBV在B淋巴细胞中潜伏感染，导致全身的感染，同时可以终身
12、潜伏感染在B淋巴细胞中，因为在潜伏感染状态下，B淋巴细胞仅表达很少量的EBV基因，因此可以逃避免疫监视细胞的监视。传染性单核细胞增多症的CD4+和CD8+T细胞对EBV免疫反应十分强烈，细胞免疫反应可以局限EBV的初次感染和控制慢性EBV感染。4.4.病理病理表现为淋巴组织的良性增生表现为淋巴组织的良性增生1.1.肝脏：间质性改变肝脏：间质性改变2.2.脾脏：脾窦及脾髓内充满变异淋巴细胞脾脏：脾窦及脾髓内充满变异淋巴细胞3.3.淋巴结：淋巴细胞及巨噬细胞高度增生淋巴结：淋巴细胞及巨噬细胞高度增生4.4.其他：神经系统、心、肾、肺、皮肤其他：神经系统、心、肾、肺、皮肤 （异常的多形性淋巴细胞浸润
13、）（异常的多形性淋巴细胞浸润）5.5.临床表现临床表现潜伏期潜伏期30503050天，儿童天，儿童515515天天（1）发热：约）发热：约1周，重者周，重者2周或更久，幼儿可不明显。周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡炎：）咽峡炎：50有灰白色渗出物，有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，上腭有瘀点，部分病例合并链球菌感染。部分病例合并链球菌感染。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。大最常见。（4）脾脏肿大：）脾脏肿大：50的病例可伴脾大，持续的病例可伴脾大，持续23周。周。(5)肝脏肿大：发生率约肝脏肿大：发生率约1015。（6）皮疹
14、：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼睑水肿。病例可有眼睑水肿。（8）呼吸不畅，打鼾，咽痛明显，口气特别重。）呼吸不畅，打鼾，咽痛明显，口气特别重。并发症并发症 1.神经系统神经系统 神经系统并发症是早期传染性单核细胞神经系统并发症是早期传染性单核细胞增多症死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性增多症死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约1%1%，通常发生于起病后通常发生于起病后1 13 3 周；临床表现为头痛、眩周；临床表现为头
15、痛、眩晕、失眠、惊厥、昏迷、偏瘫、脑膜刺激征等。偶晕、失眠、惊厥、昏迷、偏瘫、脑膜刺激征等。偶可出现急性小脑综合征、横贯性脊髓炎，表现为言可出现急性小脑综合征、横贯性脊髓炎，表现为言语不清、眼球震颤、步态蹒跚、共济失调、截瘫等。语不清、眼球震颤、步态蹒跚、共济失调、截瘫等。出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后遗症。可完全恢复，且很少留后遗症。传染性单核细胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在传染性单核细胞增多症偶可因抑制免疫而激活潜在的麻疹病毒，导致亚急性硬化性全脑炎的麻疹病毒，导致亚急性硬化性全脑炎并发症并发症 2.呼吸系统
16、 约占5%，主要为肺门淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴胸腔积液。患者可出现干咳，抗菌药物治疗无效，病理变化与其他病毒性肺炎相似，一般在14 周内自行消退。3.心血管系统 并发心肌炎时心电图示T 倒置、低平及P-R 间闭期延长，并可致猝死，尸检发现心肌纤维呈严重坏死性炎症改变。并发症并发症 4,。肾脏：可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性尿素氮、肌酸酐升高，但急性肾功能衰竭罕见，肾脏病变一般可逆，预后良好。并发症并发症 5.腮腺肿大 多见于病程1 周左右，为双侧性，伴中度压痛，不化脓
17、，约1周消退。其他并发症尚有胃肠道出血、心包炎、冠脉增宽，溶血性贫血、粒细胞缺乏症、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。6.其他 约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的1021 天内。约6%的患者并发心肌炎。6.6.实验室检查实验室检查1.1.外周血象外周血象 WBCWBC总数升高，淋巴细胞增多总数升高，淋巴细胞增多50%,50%,血血小板计数常见减少。异常淋巴细胞大小板计数常见减少。异常淋巴细胞大于于10%10%或绝对值大于或绝对值大于1.01.010109 9/L/L2.2.血清学检查：血清学检查：EBEB病毒标志物检测病毒标志物检测 1.1.嗜异
18、性凝集试验嗜异性凝集试验 ：IgMIgM型嗜异性抗体，可凝集绵羊或型嗜异性抗体，可凝集绵羊或马红细胞，效价高于马红细胞，效价高于1 1：6464，经豚鼠肾吸收后仍阳性可诊，经豚鼠肾吸收后仍阳性可诊断。一般断。一般510的病例在学龄的病例在学龄前儿童前儿童IM中只有中只有诊断指南诊断指南（1）下列临床症状中的）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：（2）下列）下列4条实验室检查中任一项：条实验室检查中任一项：抗抗EBV-CA-IgM和抗和抗EBV-CA-IgG抗体阳性，抗体阳性，且抗且抗EBV-NA-IgG阴性；阴性
19、；抗抗EBV-CA-IgM阴性，但抗阴性，但抗EBV-CA-IgG抗抗体阳性，且为低亲合力抗体。体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细胞比例外周血异型淋巴细胞比例10。同时满足以上同时满足以上2条者可以诊断为条者可以诊断为EBV-IM8.8.鉴别诊断鉴别诊断 化脓性扁桃体炎：化脓性扁桃体炎：链球菌、链球菌、MPMP等等 类传染性单核细胞增多症：类传染性单核细胞增多症：多与多与CMVCMV、弓形体有、弓形体有关关 病毒性肝炎病毒性肝炎 川崎病川崎病 恶性组织细胞病恶性组织细胞病传单与其他疾病鉴别GABHS感染 19751975年通过研究年通过研究50050
20、0例传染性单核细胞增多症的报告例传染性单核细胞增多症的报告11发发现，现，3030的患者存在的患者存在A A组组-溶血性链球菌（溶血性链球菌（GABHSGABHS）咽炎，）咽炎，存在扁桃体周围脓肿，存在脾破裂，和存在风湿热。存在扁桃体周围脓肿，存在脾破裂，和存在风湿热。19761976年及年及19831983年另外两个通过研究超过年另外两个通过研究超过100100名传染性单核名传染性单核细胞增多症患者的报告细胞增多症患者的报告22发现发现GABHSGABHS咽炎率只有咽炎率只有3%3%至至4 4。1.Hoagland RJ.Infectious mononucleosis.Prim Care
21、1975;2:295-307.2.Chretien JH,Esswein JG.How frequent is bacterial superinfection of the pharynx in infectious mononucleosis?Observations on incidence,recognition,and management with antibiotics.Clin Pediatr Phila 1976;15:424-7.Merriam SC,Keeling RP.Beta-hemolytic streptococcal pharyngitis:uncommon i
22、n infectious mononucleosis.South Med J 1983;76:575-6.）9.9.治疗治疗 多呈自限性，预后良好，治疗的主体是支持治疗，包括充多呈自限性，预后良好，治疗的主体是支持治疗，包括充分水化，非类固醇消炎药或对乙酰氨基酚，和润喉糖或喷分水化，非类固醇消炎药或对乙酰氨基酚，和润喉糖或喷雾剂。雾剂。33 支持疗法：休息、营养支持支持疗法：休息、营养支持 抗生素：提示存在抗生素：提示存在GABHS感染感染 阿莫西林和氨苄西林阿莫西林和氨苄西林-麻疹样皮疹 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素:严重咽部水肿影响呼吸严重咽部水肿影响呼吸 丙种球蛋白丙种球蛋白 抗病毒治疗
23、：抗病毒治疗：更昔洛韦更昔洛韦 防治并发症：脾大、肝大、脾破裂、肝功能异常、慢性疲防治并发症：脾大、肝大、脾破裂、肝功能异常、慢性疲劳劳3.MARK H.EBELL.Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis.American Family Physician.October 1,2004 Volume 70,Number 7 4.蒋建军.更昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症32例临床观察.中国现代医学杂志慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)原发感染后原发感染后EBV进入潜伏感染状态，机体进入潜伏感染状态，机体保持健康或亚临床状态。少数无明显
24、免疫保持健康或亚临床状态。少数无明显免疫缺陷的个体，原发缺陷的个体，原发EBV感染后病毒持续活感染后病毒持续活动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于动性复制、不进入潜伏感染状态，或处于潜伏感染状态下的潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大可再次激活并且大量复制、机体再次进入病理状态，表现为量复制、机体再次进入病理状态，表现为IM症状持续存在或退而复现，伴发多脏器症状持续存在或退而复现，伴发多脏器损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并损害或间质性肺炎、视网膜眼炎等严重并发症，称为发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，预后较差，部分最后并发淋巴瘤。部分最后并发淋巴瘤。慢性活动性慢性活动性EBV感染
25、感染(CAEBV)临床特点：临床特点：CAEBV的临床表现多种多样，的临床表现多种多样，主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括包括HLH、恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病
26、。白血病。慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)诊断指南：诊断诊断指南：诊断CAEBV可参考如下标准：可参考如下标准：1、持续或反复发作的传染性单核细胞增多、持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征：一段来说，下述症状症类似症状和体征：一段来说，下述症状持续持续3个月以上方可诊断个月以上方可诊断CAEBV，包括发，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAE
27、BV)2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准l条即可诊断条即可诊断CAEBV：(1)血清血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：阳性：（2）在感染的组织或外周血中检测出）在感染的组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；阳性细胞；（3）外周血）外周血PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于10拷贝拷贝/g DNA，（4）受累组织中）受累组织中EBV-EBERS原位杂交或原位杂交或EBV-LMPl免免疫组化染色阳性：疫组化染色阳性：（5）Sou
28、thern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现、排除目前已知疾病所致的上述临床表现慢性活动性慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（综合治疗方案。（1）免疫治疗及化疗：）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植：（）造血干细胞移植：（3）抗病毒治疗，）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和细胞因子。可用）干扰素和细胞因子。可用或或干扰素干扰素和白介素和白介素2等制剂。等制剂。其他罕见并发症：其他罕见并发症：急性间质性肾炎急性间质性肾炎 溶血性贫血溶血性贫血 心肌炎和心脏传导异常心肌炎和心脏传导异常 神经系统异常神经系统异常 颅神经麻痹颅神经麻痹 脑炎或脑膜炎脑炎或脑膜炎 单神经病单神经病 球后视神经炎球后视神经炎 血小板减少症血小板减少症 上呼吸道梗阻上呼吸道梗阻10.10.防治防治 国内试验研制的国内试验研制的EBVEBV疫苗，用以预防传染性疫苗，用以预防传染性单核细胞增多症，并考虑用于非洲儿童恶单核细胞增多症，并考虑用于非洲儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防。性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防。