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1、前言 HBV-GN是由慢性乙型肝炎病毒感染导致的 免疫复合物性肾小球疾病。临床表现轻重 不一，肾脏病理表现多样。 HBV特点 HBV是一种DNA病毒 ，属于肝炎病毒科 ，只感染人和灵长 类动物，完整的病 毒称为Dane颗粒 HBV已发现A-I九个 基因型，在我国以 B、C型为主 HBV抗原分型 HBsAg分子量可达到3500-4500KD，无法穿 过肾小球基底膜 HBeAg以两种形式存在于血液循环中，一种 为30KD的二聚体与血清白蛋白结合，另一 种以四聚体的形式与高亲和力的HBeAb结合 HBcAg不存在于血液循环中，只存在于组织 细胞内 流行病学 HBV主要经血液、母婴及性传播，不经呼吸
2、道和消化道传播 世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染 过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每 年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭 、肝硬化等疾病 流行病学 我国是HBV感染高发地区，慢性HBV感染者超过1.2 亿人，约占总人口的9.8%，占世界HBsAg携带者人 数的1/3 HBV-GN发病率远低于HBV感染率，约8%-20%的患者 有肾脏损害。儿童发病率高于成人，男性患者约 为女性患者的1.5-2倍 发病机制 一、免疫复合物的免疫反应 单核-吞噬细胞系统异常 l当宿主本身可以产生足够量的HBsAb时，抗原和 抗体结合成免疫复合物后和红细胞表面的 C3b受体结合而被单核-吞噬
3、细胞系统清除， 由于清除系统异常，导致大量含有HBsAg免 疫复合物在肾小球被滤过，由于其颗粒大 不能穿过基底膜而在内皮下沉积 发病机制 T细胞和B细胞免疫力缺陷 宿主无法在HBV释放大量HBeAg到血液中时 ，相对应的产生足够的高亲和力HBeAb去中 和HBeAg，过剩的HBeAg由于分子量较小可 以穿过肾小球内皮细胞孔隙，因其不能穿 过足细胞裂缝而沉积在上皮下，后续产生 的高亲和力HBeAb与沉积的HBeAg形成原位 免疫复合物 发病机制 二、直接感染肾脏细胞 免疫组织化学发现，除肾小球毛细血管袢及系膜 细胞外，肾小管上皮细胞内亦存在HBcAg 应用PCR技术检出HBV-GN患者肾脏中存在
4、表达HBV 抗原的基因片段；采用原位杂交、原位PCR等方法 直接观察患者肾组织内HBV DNA的定位，证实 HBVDNA主要分布于小管上皮细胞胞质，在胞核、 肾小球上皮细胞、系膜细胞及基质等处亦可见阳 性信号，且HBV DNA的存在与HBV抗原的存在相吻 合 发病机制 以RTPCR联合原位杂交、反义寡核苷酸C 区探针原位杂交等方法均于患肾中检出HBV RNA，并证实其分布与HBV抗原和HBVDNA相 似 最近HBV复制中间体闭合环状双链 DNA(cccDNA)作为病毒复制前提和物质基础 已在肾脏固有细胞中检出 发病机制 以上结果说明，HBV可直接以肾脏固有细胞 为宿主细胞(尤其是小管上皮细胞)
5、，进行 转录、复制，并原位表达其蛋白产物，诱 发肾组织病理损伤 发病机制 三、HBV直接损伤肾脏固有细胞 l诱导小管上皮细胞损伤、凋亡：先后用HBV DNA阳性血清 体外培养人肾小管上皮细胞，可导致小管上皮细胞系发生 上皮向间叶的表型转化，并可导致细胞凋亡 l促进系膜细胞增殖：HBV X蛋白mRNA分布在细胞质和细胞 核，具有反式激活作用。将HBx基因转染至MC，噻唑蓝 (MTT)检测MC增殖情况，结果证实，HBx可促使MC增殖，上 调IL-1和IL-6的表达，细胞内TNF- mRNA及上清液TNF -表达均增高，这一作用可能通过HBx激活ERK12及NF- kB信号通路实现，而与p38丝裂原
6、活化蛋白激酶(p38MAPK) 信号通路无关 发病机制 损伤肾小球足细胞：有研究采用激光共聚 焦技术观察足细胞Nephrin变化，发现 HBVGN患者肾小球内Nephrin荧光强度较特 发性膜性肾病(IMN)组明显减弱，且部分节 段有缺失。推测这与HBV感染者较IMN者呈 现的自身免疫反应更强有关，表现为 Nephrin合成减少，与其他足细胞裂孔膜蛋 白(Podocin及CD2AP)分离增加，因而从尿 液中丢失也增多 发病机制 肾组织的促炎反应：HBx激活炎性因子表达 ，促进肾脏炎性反应的发生。将HBx基因转 染至系膜细胞，发现HBx促进系膜细胞分泌 IL-1、IL-6及TNF-，促进肾脏炎性
7、反应 的发生 发病机制 四、基因多态性 研究证明基因HLA DQB1 0603以及HLA DQB1 0303的阳性与HBV-GN发病相关。携带HLA DQB1 0603基因者的免疫系统对HBeAg清除 不良 临床表现 急性HBV感染 急性乙肝患者占HBV感染的90%，可伴随一 系列临床症状，如皮疹、关节痛、周围神 经病变等 肾脏受累表现为镜下血尿、非肾病性蛋白 尿，极少出现肾功能不全，多可自发缓解 临床表现 慢性HBV感染 10%HBV感染的患者HBsAg持续阳性大于6个 月，称为慢性乙型肝炎病毒感染 HBV-GN，可表现为大量蛋白尿、血尿，可 出现高血压、肾功能损害，可伴有肝损害 表现 临床
8、表现 PAN，皮肤表现：皮下 结节、网状青斑、风 团、水疱、紫癜等； 系统性症状：不规则 发热，体重减轻、乏 力、多汗、关节痛和 肌肉疼痛等。有些可 出现高血压，可出现 多脏器受损害的表现 ，其中以肾小球肾炎 或肾病综合征最常见 ，出现蛋白尿、血尿 及肾绞痛 HBV-GN免疫荧光呈“满堂亮 ”，并且在肾内显示HBsAg、 HBcAg、HBeAg部分或全部阳 性 膜性病变，IgG呈团块状在系膜区及毛 细血管袢沉积 400 膜性肾病，HBcAg（+）（左）， HBsAg（+）（右） 400 光镜 典型改变为MN、MPGN，还可见到MsPGN、FSGS、IgAN、毛 细血管内增生性肾小球肾炎、新月体
9、形成等 膜性，基底膜增厚、系膜增生 PASM 400 毛细血管内增生型，左PASM100 右MASSON400 膜性，嗜复红蛋白沉积于系膜区和内皮 下，白金耳样结构形成MASSON400 膜增生性，PASM+MASSON400 电镜 A.上皮侧高密度电子致密物沉积（*）；B.基底膜分层，内见细胞及胞质成 分插入，毛细血管袢腔内见中性粒细胞侵润（N） HBV-GN诊断标准 l1989年北京座谈会的标准： 血清HBV抗原阳性 患者膜性肾病或膜增生性肾炎，并除外狼疮肾炎等继发性肾 小球疾病 肾组织切片上找到HBV抗原 其中第点为最基本调剂，缺此不能诊断 l南京军区总医院采用以下的诊断标准： 存在HB
10、V感染； 肾脏病理提示免疫复合物性肾炎（病理形态学改变在儿童主 要为膜性肾病，成人主要为膜增生性肾小球肾炎），HBV抗 原（HBsAg、HBeAg、HBcAg）抗体复合物在肾小球内染色阳 性； 存在免疫系统清除功能障碍（如儿童免疫系统发育不完善， 成人肝脏病变、肝硬化或脾切除后导致网状内皮系统功能 受损等）； 排除其他病因引起的免疫复合物性肾炎。 治疗 治疗原则为： 降低尿蛋白 防治再发及又出现严重蛋白尿 保护肾功能及延缓肾脏病进展 Meta分析 HBV-GN: Hepatitis B virus-associated glomerulonephritis; CR: Clinical resp
11、onse; VR: Virologic response; UA: Unavailable; 3TC: Lamivudine; rIFN:Recombinant -interferon; HBeAg: Hepatitis B e-antigen; ACEI: Angiotension converting enzyme inhibitors; ARB: Angiotensin receptor blocker; ESRD:End-stage renal disease; t/w: Times per week. Meta分析结论 抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能 有效使血清HBeAg转阴
12、抗病毒治疗与对照组及激素治疗组相比能 显著降低成人患者尿蛋白 激素治疗与对照组相比，在降低蛋白尿方 面无差异 抗病毒治疗与激素治疗都不能有效降低儿 童患者蛋白尿 总结 抗病毒治疗是HBV-GN的主要治疗手段，存在病毒 复制是抗病毒治疗适应症 免疫抑制剂治疗有争议，因其能延迟中和抗体的 产生、促进HBV-DNA复制而加重病情，故需慎用， 一般仅用于肝脏损害较轻或无明显HBV-DNA复制者 儿童患者较成人预后好，随着年龄增长，免疫系 统功能逐渐发育完善，部分患者能自发缓解 HBV-MN的发病机制HBeAg为主因，宿主免疫力缺陷 为辅因，目前认为应用干扰素及联合使用T细胞免 疫抑制剂有一定疗效。临床
13、上以HBeAg转阴和24h 尿蛋白定量为观察疗效指标。干扰素使用时间要 足够长 HBV-MPGN的发病机制HBsAg为主因，而宿主单核- 吞噬细胞系统清除能力不足为辅因。干扰素对 HBsAg转阴效果不佳，而免疫抑制剂主要作用于T 细胞而非单核-吞噬细胞系统，应予核酸抑制剂或 干扰素联合核酸抑制剂有一定疗效 儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎诊断 治疗指南（2010试行） 由于儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎有一定 的自发缓解倾向，轻症患儿推荐采用利尿 消肿、抗凝等一般对症治疗也有可能获得 缓解BlIa 抗病毒治疗是儿童乙型肝炎病毒相关性肾 炎的主要治疗方法AI：抗病毒治疗适 合血清HBV-DNA105拷贝m
14、l (HBeAg阴性 者血清HBV-DNA104拷贝ml)伴血清ALT 上升超过正常上限的2倍患者。存在大量蛋 白尿，血清ALT水平在正常上限的2倍内， 但HBV-DNA105拷贝ml也可考虑抗病毒治 疗 对儿童乙型肝炎病毒相关性肾炎推荐采用重组干 扰素抗病毒治疗AI。治疗前HBV-DNA、ALT水 平及患者的性别是预测疗效的主要因素AI。 监测和随访：治疗前应检查肝肾功能、血常规、 血糖、甲状腺功能、尿常规和尿蛋白定量，血清 病毒学指标包括HBV-DNA基线水平；开始治疗后的 第1个月，应每1-2周检查1次血常规，以后每月检 查1次；血肝肾功能包括ALT、天冬氨酸氨基转移 酶(AST)等每月
15、检查1次，正常后3个月1次；血清 病毒学指标包括HBVDNA和甲状腺功能每3个月检 查1次；并定期评估精神状态，直至治疗结束A I 疗剂量和疗程：儿童推荐剂量每次3-6MU m2(10 MUm2)，每周皮下或肌注3次， 疗程至少3个月。高剂量、长时间(12个月) 干扰素(IFN)治疗效果好于普通剂量AI 对不耐受或不愿意干扰素注射治疗的儿童 HBV-GN可采用口服拉米夫定抗病毒治疗B I 对儿童乙型肝炎病毒相关肾炎应以抗病毒治疗为 主，在抗病毒治疗同时应慎用糖皮质激素治疗， 不推荐单用糖皮质激素治疗BIIb 考虑到免疫抑制剂特别是细胞毒性药物激活HBV的 潜在风险，对表现为膜性肾病儿童患者不推荐应 用BIIb。现为膜增生性肾小球肾炎的HBV-GN 可以在抗病毒治疗基础上加用免疫抑制剂治疗， 不推荐单用免疫抑制剂治疗陋1BII b 免疫调节治疗是治疗HBV-GN的重要方法之一，在 抗病毒治疗同时应用免疫调节剂如胸腺肽可提高 HBeAg血清学转换率旧1BIIa 中医中药不作为主要治疗手段1Ba 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) 谢谢 谢谢