2018年人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享-文档资料.ppt

《2018年人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享-文档资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2018年人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享-文档资料.ppt（42页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、传统化疗,作用于快速分裂的细胞，包括部分正常细胞（如头发、胃肠道粘膜上皮、骨髓）及肿瘤细胞,Am Family Physician, Vol 77, No. 3 Feb 1, 2008,联合靶向药物成为下一步的研究重点,对于手术不能切除的晚期肿瘤患者，能在一定程度上延长生存时间,抗体产生,单抗技术的发展方向为通过嵌合、人源化及完全人源化技术减少甚至消除抗体中的异基因成分 抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别： -momab (鼠源), -ximab (嵌和型), -zumab (人源化), 或者-mumab (完全人源化),这些技术使得单抗治疗得以在具有免疫活性的患者中使用,i.e. cetu

2、ximab,i.e. 尼妥珠单抗,i.e. panitumumab,3,EGFr,Baselga. Eur J Cancer 2002:37 (Suppl. 4):S16S22.,EGFR介导的信号传导途径受阻，从而在多方面起到抗肿瘤作用,抑制细胞周期进展 促进凋亡 抑制新生血管形成 减少肿瘤转移 刺激免疫应答 抑制肿瘤细胞的恢复机制,靶点的选择,4,肺癌 (NSCLC),结直肠癌,头颈部肿瘤 (SCCHN),实体肿瘤中的EGFr表达,EGFR 在多种实体肿瘤中均有表达,Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337345; Grandis et al.

3、 Cancer 1996;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232; Walker Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #283).,5,尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的临床经验,6,I/II期（古巴）,24 例晚期头颈部肿瘤患者 每周用药，持续六周，共分为4个剂量组，累积剂量分别为：300 mg, 600 mg 1200 mg and 2400 mg. 同期放化疗 (60 to 66 Gy/30次),共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反应。 最常见的不良反

4、应包括：发热、低血压及寒颤。 首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。 最常见的放疗相关的不良反应包括：粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难； 远期的不良反应主要为轻至中度的口干。 未发生一例皮疹,J Clin Oncol 22:1646-1654. 2004,Clinical Trial Sponsored by CIM,临床疗效，生存分析及免疫组化结果,* 可切除病灶,中位生存期 200 & 400 mg: 44.3 months 50 & 100 mg: 8.60 months 3年生存率 200 & 400 mg: 66.7% 50 & 100 mg: 16.7%,病例报告： 肿瘤分别位于舌头表面、扁桃

5、体及扁桃体伴颈部淋巴结的患者，在接受了尼妥珠单抗 + 放疗后，病灶获得了完全缓解,9,Phase I/II（加拿大）,24 例晚期头颈部肿瘤患者,尼妥珠单抗 100 mg, n=12 每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周,尼妥珠单抗 200 mg, n=12 每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周,尼妥珠单抗相关的不良反应 恶心，乏力及头痛是最常见的不良反应 4例患者发生了严重的输注相关的不良反应，但均为自限性，所有病例在两小时后完全恢复 放疗相关的不良反应：味觉改变，吞咽困难，胃炎，粘膜炎，胸痛及放疗部位的红斑,随 机 化,Proc Am Soc

6、 Clin Oncol 21: 2002 (Abstract 926),Clinical Trial Sponsored by CIMYM,总生存 (Canada),总有效率: 17/24 (71 %) 疾病控制率 = 83.3 %,11,Phase II Study（中国）,137例鼻咽癌患者,尼妥珠单抗 100 mg, n= 70 每周一次，持续 7-8周 + 放疗（直线加速器照射剂量为70-76 Gy ）,单纯放疗组 n=67 直线加速器照射剂量为70-76 Gy,尼妥珠单抗相关的不良反应,随 机 化,Chin J 0ncol, March 2007, Vol 29, No.3: 197

7、-201,Clinical Trial Sponsored by BPL,13,Phase II Study（印度）,随 机 化,放疗 + 尼妥珠单抗+ 化疗 (60-66 Gy) + 200 mg i.v. + 顺铂 50 mg IV),放疗 + 化疗 (60-66 Gy) + 顺铂50 mg IV,放疗 + 尼妥珠单抗 (60-66 Gy) + 200 mg i.v.,标准剂量放疗 (60-66 Gy) (2 Gy/fraction),92例不能手术的晚期头颈部鳞癌,仅发生轻至中度的尼妥珠单抗相关不良反应 首剂注射相关不良反应 (3/46) 严重不良事件 (1/46): 1例病人在首次用药

8、时发生了心率下降，支气管痉挛及荨麻疹 等一系列，注射停止后所有病例均完全恢复 没有发生III-IV度不良反应,I. J. Radiation Oncology, Volume 69, Number 3, Supp, 2007,Clinical Trial Sponsored by BBPL,24周后有效率,代号说明: CR: 完全缓解, PR: 部分缓解, SD: 疾病稳定, PD: 疾病进展, OR: 有效率 (OR = CR+PR). 每组有1例病例淋巴结出现进展，在挽救治疗后获得完全缓解,尼妥珠单抗 +化疗+放疗,尼妥珠单抗 +放疗,15,尼妥珠单抗治疗脑胶质瘤,16,小儿 II期临床研

9、究,24例高分化脑胶质瘤患者，对既往治疗 （放疗化疗手术）耐药或复发,week,1 2 3 4 5 6 8 9 12 15 18 21,停止治疗或仅慈善赠药,诱导治疗: 尼妥珠单抗 150mg/m 注射30min, 每周用药 监测毒性及症状,巩固治疗: 尼妥珠单抗 150mg/m 注射30min, 每三周用药一次 监测毒性及症状,I I I I I I I I I I I I,诊断/MRT,Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S , 2006: 1522

10、,Clinical Trial Sponsored by Oncoscience,17,不良反应: CTCI/II: 发热，胃肠炎，低钾血症，感觉异常，乏力，支气管炎，皮疹，呕吐 未发生研究药物相关的严重不良事件 严重不良事件大多和肿瘤进展有关：共济失调，延髓麻痹，眩晕，定向障碍，幻视，烦躁，循环发作，呼吸衰竭，呕吐，嗜睡. 另有3例严重不良事件分别为：软组织感染，呼吸道感染及丙酮酸血症 巩固治疗尚未发生不良反应,中位生存期: 9.1 月,患者，女，10.5岁, 广泛性原发脑桥胶质瘤 T2 加权 治疗前 Nov 22nd 2004 诱导治疗后, Jan 18th 2005 3.7 cm x 4

11、.4 cm x 3.5 cm 2.7 cm x 2.2 cm x 2.5 cm,治疗小儿高分化脑胶质瘤的II期临床试验 - 结果: 016号病例-,19,成人II期临床试验,29 例胶质母细胞瘤 (GB)及多形性胶质细胞瘤 (AA),有8例病人发生了1度或2度的不良反应：寒颤，恶心，发热，衰弱，食欲下降，嗜睡，转氨酶及碱性磷酸酶增高. 最常见的非研究药物相关的不良反应为头痛 没有病人发生痤疮样皮疹及过敏反应 一例病人发生了抗独特型反应 (IgG 型)，经ELISA方法检测,与尼妥珠单抗无关.,尼妥珠单抗 200 mg，每周用药 全脑放疗,总剂量为50-60 Gy.,Cancer Biology

12、 & Therapy 5:4, 375-379, April 2006,Clinical Trial Sponsored by CIM,总生存 (ITT) ：29 例高分化脑胶质瘤,脑肿瘤治疗疗效观察,尼妥珠单抗在治疗局部晚期或者转移性胰腺癌中的临床治疗经验,22,尼妥珠单抗与健泽联合治疗局部晚期或者转移性胰腺癌,诱导治疗: 每周一次用药，共六次，如病人能达到稳定或者缓解，六周后每三周用药一次作为巩固治疗 用药时 (0 h),用药结束时,用药结束后 3 h, 6 h, 24,168 h后分别采集血样. ELISA 方法检测血样 PK分析: 从初次用药直至用药后168h的曲线下面积 (AUC)

13、半衰期的计算 (t1/2) 最大血清浓度 (Cmax).,23,EGFR高表达的肿瘤: 头颈部鳞癌 80 100 % 胰腺癌 80 - 100 % 高分化胶质瘤 80 非小细胞肺癌40 - 80 % 乳腺癌14 - 91 % 结直肠癌 25 - 77 % 卵巢癌 35 - 70 % 食管癌及晚期胃癌 33 - 74 %,H&N,Pancreas,NSCLC,Abstract-Poster 1522, ASCO Meeting 2006 Abstract-Poster 2006, ASCO Meeting 2007,Clinical Trial Sponsored by Oncoscience,

14、结果,尼妥珠单抗为非线性代谢. AUC增加与剂量增加不成比例. 随着剂量增加，清除率率下降. 健泽(1000 mg)对尼妥珠单抗药代无影响. : 2 PR (220 and 220+ d) 2 SD (171 and 135+ d) 2 PD (42 and 56 d) 中位生存 : 185+ days. 未发生皮疹，痤疮样皮炎，注射相关不良反应及低镁血症等,24,25,应用传统EGFr抗治疗的病例中，大约15%-20%的病例会发生III到IV度不良反应，但到目前为止尼妥珠单抗尚未发现上述毒性,抗EGFR治疗的安全性,26,Cetuximab (Oncology 2008, 3:5),Cetu

15、ximab (Am FamiPhys77( 3) 2008),Cetuximab (N Engl J Med; 2005:353),抗 EGFR治疗毒性,Clinical Lung Cancer. 8 Suppl 1; 2006,(European Journal of Cancer Care, 2007, 16, 439443),(European Journal of Cancer Care, 2007, 16, 439443),尼妥珠单抗所致的皮肤反应：I度 vs 其他anti EGFR药物治疗药物的皮肤反应： III-IV度,27,尼妥珠单抗 安全性方面的优势,* 治疗来源于所有已完成

16、的临床试验，数据还在进一步收集中,与其他高亲和力的抗EGFR抗体相比，尼妥珠单抗的结合方式与EGFR的表达水平相关,29,低EGFR表达:在低EGFR表达的细胞表面，尼妥珠单抗并不在细胞表面聚集， 这样就保护了正常的组织：皮肤，消化道黏膜及肾脏 在EGFR高表达的组织里，尼妥珠单抗与细胞表面呈双价结合，在所有抗体结合方式最稳定,EGFR-Mab单价结合与双价结合示意图,结论,尼妥珠单抗选择性的与高EGFR表达的细胞表面相结合 这种选择性的结合使得其更易与EGFR呈过表达的肿瘤组织相结合 目前尚没有证据表明结合程度越高，治疗效果就越好. panitumumab和cetuximab的有关数据已显示

17、单价结合越牢固，不良反应的发生及严重程度增加.,31,尼妥珠单抗 : 总体状况,Cuba (Accelerated approval, 2002) Argentina (2004) Colombia (2005) Orphan drug status for glioma pts granted by FDA and EMEA (2004) Cuba (Regular approval, 2005) China (2005) Single patient IND by FDA on March 2005 Indonesia (SAS, 2006) India (2006) OFAC Licen

18、se (Sept 2006) Orphan drug status for pancreas pts granted by EMEA (2007) Peru (2007) Gabon & Guinea Conakry (2008) Philippines (2008),新药 EGF 疫苗,联合抗EGFr治疗,EGF,针对EGF的免疫应答,No signal,目前为止在临床试验中得到的结果.,在古巴进行过五项1-2期的临床试验 在古巴、加拿大及英国进行过两项2期临床试验 在古巴正在进行一项3期临床试验 在马来西亚正在进行2-3期临床试验,共有超出500例晚期肿瘤患者结果过 EGF疫苗的治疗.,产

19、生免疫应答 安全 延长生存 提高生活质量,多项在1-2期在晚期非小细胞肺癌临床试验结果的荟萃分析,所有疫苗治疗的病人的生存时间与同时期的历史对照相比有明显延长,疫苗组 ( n=83 ) 平均: 9,83 months 中位: 8 months 对照组 (n=163) mean: 6,2 months median: 4,1 months log rank test: p=0.0001,G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8-13, 2007,* p0.05 compared to Vaccine Group,Median Survival by Anti-

20、EGF Ab Response and Treatment Group,Clinical Trial Sponsored by CIM,一线化疗,EGF 肿瘤疫苗: 每月用药一次，再免疫,最佳支持治疗,最佳支持治疗,EGF 肿瘤疫苗: 共注射5次,随机化,IIIB及IV期 NSCLC,评估 免疫原性 安全性 生存,古巴的EGF疫苗2期临床试验,Neninger E et al: JCO, 26 (9), 2008,Clinical Trial Sponsored by CIM,疫苗治疗组的病例生存时间较对照组明显延长.,Log Rank Test: p = 0.0124,ANTIBODY TI

21、TERS SURVIVAL,最优方案: 疫苗-化疗-疫苗(V Ch V)试验,4x 剂量, 4 个注射部位 CPM（治疗前） Montanide ISA51 作为辅助 次注射间隔为14天 V Ch V 方案,Neninger E. et al, CCR, submitted.,Clinical Trial Sponsored by CIM,接受V-CH-V方案治疗的IIIb及IV患者的生存比接受其他治疗生存期延长,1 year survival rate: 70 %,Current Clinical and Regulatory Status EGF疫苗,2008古巴快速批准了EGF疫苗用于IIIb到IV期的 NSCLC.,Thanks!,