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1、2011 急救 继教 培训 妊娠期用药问题受到重视的原因 1.化学合成药物的不断增加，有的药物在妊娠期的使用 已发现有致畸形作用。 2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被 动。 3.烟、酒、药瘾、放射对子代健康影响的认识逐渐深化 。 4.妊娠期中药的应用也存在隐患。 5.做过胸透、ct、钼靶等x射线类检查，最好三个月或 半年后再怀孕，接受放射治疗者半年内别怀孕。在孕前 三个月进行x光照射，不但可造成胎儿畸形、流产、死 胎等，还可能增加小儿10年后患癌症的发生风险。 2011 急救 继教 培训 典型事例 1.Thalidomide反应停：镇静、催化剂50年代末在西德 、英国等地开始
2、使用，孕妇为用药对象之一。 2.澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失 ： 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例 2011 急救 继教 培训 Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达 1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代 发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇与其子代的女性在 以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用 典型事例 2011 急救 继教 培训 人类畸形的原因（） v遗传 20 v染色体异常 5 v环境因素 10
3、放射 1 感染 2-3 （风疹，巨型细胞病毒，弓形体等） 药物及化学物质 4-5 v多因素/不明 65 （如先天性心脏畸形，神经管畸形，面裂等） 2011 急救 继教 培训 妊娠期用药 v妇女妊娠前6个月内用药 15% v妊娠第2-3个月用药 20% 妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983） v妊娠期曾用药者3-10种 75% （Qairk等，1986） 2011 急救 继教 培训 药物对妊娠的影响 表现为以下结果： 1.受精后1周着床，2周形成胚泡： 这一阶段是“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。 2.受精后3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段， 最容易受药物
4、影响，发生严重畸形。 3.受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)仍有一些结构 和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些畸形（ 腭和生殖器）。 4.孕16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为功能异常或 出生后生存适应不良。 2011 急救 继教 培训 药物对胎儿毒性的判断 一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括 药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。 2011 急救 继教 培训 药物对胎儿毒性的判断 二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1. 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。 “无”无影响或
5、极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。 2. 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主 要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常此为“ 致畸形高度致敏期”。 2011 急救 继教 培训 药物对胎儿毒性的判断 3. 受精第9周后对各器官的影响 其它器官持续生长发育以及功能逐步完成, 但神经系 统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统的发育为持续的， 以第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例。 2011 急救 继教 培训 药物对胎儿毒性的判断 三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重 四、亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害 的易感性 五、母亲胎儿的
6、个体基本遗传结构的影响 六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确， 难以预测。 2011 急救 继教 培训 致畸物质的定义 当胎儿暴露于某一种物质下可造成胎儿永久性身 体残缺或功能损害，这种物质称为致畸物质。 2011 急救 继教 培训 FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类 A 有人类为对照组证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。 B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种， 例如：青霉素类。 2011 急救 继教 培训 C 对动物和人类无恰当
7、的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。 D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。 例如： 卡马西平和本妥英 FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类 2011 急救 继教 培训 X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。 例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。 FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类 2011 急救 继教 培训 对动物实验致畸的评估问题 v所用的药量均远高于治疗量。 v实验动物的数量往往有限。 v不同动物对药物的反应不同。 （例如反应停）
8、v动物可发生致畸作用而人类则无。 2011 急救 继教 培训 怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用 v 血管紧张素转换酶抑制剂类： （Angiotensin-converting egzyme inhitors） v 酒精（Alcohol） v 氨基喋呤（Aminopterin） v 雄激素类（Androgens） v 白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病 v 卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛 2011 急救 继教 培训 v香豆素(Coumarin)抗凝剂 v环磷酰胺(Cyclophosphamide) v丹哪唑(Danazol) v乙底酚(Diethylstilb
9、estrol) v异维甲酸(Isotretinoin) 治疗严重皮肤痤疮 怀疑或已证实对人类有致畸作用的药用 2011 急救 继教 培训 怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物 v锂（Lithium） 抗精神病 一度用于治疗风湿病 v他巴唑 （Methimazole） 治疗甲亢 v青霉胺 （Penicillamine） v苯妥英 （Phenyltoin） 2011 急救 继教 培训 v放射性碘(Radioactive iodine) v四环素(Tetracycline) v三甲双酮(Trimethadione) 抗惊厥、镇痛 v丙戊酸(Valproic acid)抗癫痫 病 怀疑或已证实对人类有致
10、畸作用的药物 2011 急救 继教 培训 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 抗菌素： v 青霉素族PenicillinsB v 头孢菌素族Cephalosporins B v 红霉素ErythromycinB (替代青霉素耐药) v 甲硝唑MetronidazoleB v 呋喃妥英NitrofurantoinB （泌尿道） 2011 急救 继教 培训 v磺胺类Sulfanmides B v四环素类Tetracyclines D v万古霉素VancomycinC v甲氧苄氨嘧啶 Trimethoprin C (TMP)磺胺曾效剂 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 v氨
11、基糖甙类Aminoglycosides C/D v氟奎诺酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星Ciprofloxacin (泌尿系统抗感染) 诺氟沙星Norfloxacin (动物实验有不可以回逆的骨损害) 奥氟沙星Ofloxacin (一般考虑不用，除非耐药菌株) 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 v氨曲南Aztreonam C (菌克单)(单环类抗菌素) v泰能Imipenem-cilastatin C (伊米配能) 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 抗真菌 v氟康唑Fluconazol
12、eC v伊曲康唑Itraconazole C v两性霉素AmphotericinB v灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎， 动物实验子代神经系统骨骼系统异常) 2011 急救 继教 培训 硝酸咪康唑(Miconazole)、克霉唑 (Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可 在孕期作阴道局部用药。 Williams Obstetrics 20th Ed,1997 Obel JD et al, Am J Obstet Gynecol 1998 178:203- 211 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 妊娠
13、期常用的抗生素药物FDA分类 抗病毒药： v无环鸟苷 AcyclovirC 用于herps virus Varicella-zoster virus v更昔洛韦 GranciclovirC 2011 急救 继教 培训 v叠氮胸苷B/C Zidovudine抗HIV (Azidothymidine) Zalcitabine(ddc)抗HIV Didanoxyinosine(ddI)抗HIV Stavudine(dtt)抗HIV v奎宁QuinineD 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 抗原虫及蠕虫类： v氯喹ChloroquineC
14、v林丹LindaneC 灭鼠药 v抗虫灭PyrantelC v甲苯吡咪Mebendazole C 驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫) 2011 急救 继教 培训 v噻苯咪唑ThiabendazoleC 广谱驱虫药 v息疟定Pyrimethamine (乙氨嘧啶)治疟、弓形体 v螺旋霉素SpiramycinC 治疗弓形体 妊娠期常用的抗生素药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 退热镇痛药 v阿斯匹林 Aspirin C v对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 B v萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B v布洛酚 Ibuprofen B v吲哚美辛 Indomethacin 消炎
15、痛 D 2011 急救 继教 培训 妊娠期常用的心血管药物FDA分类 v地高辛Digoxin C 心衰常用药 v奎尼丁Quinidine C 室上心动过 速 室性心律不齐 v肾上腺素能阻滞剂 C （ blockers） v心得安Propranolol 室上心动过速 慢性高血压 2011 急救 继教 培训 v局麻药（用于抗心律失常）B/C 利多卡因lidocaine 妥卡因Tocainide 抗心律失常 普鲁卡因酰胺 Procainamide 妊娠期常用的心血管药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 v钙通道拮抗剂C Cailcium Channel Antagonists 硝苯吡啶Nife
16、dipine （心痛定） 冠状动脉扩张剂 戊脉安Verapamil (异博定) 妊娠期常用的心血管药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 v血管紧张素转换酶抑制剂类C/D (Angiotensin-converting enzyme inhibitors) 巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾） （开博通） 妊娠期禁用 v抗高血压药 甲基多巴MethyldopaC 肼苯达嗪HydralazineC 用于PIH 妊娠期常用的心血管药物FDA分类 2011 急救 继教 培训 妊娠期常用的利尿药剂FDA分类 v 噻嗪类ThiazidesC v 氯噻嗪ChlorothiazideC (克尿塞)
17、 v 双氢氯噻嗪Hydrochlothiazide C (双氢克尿塞) v 速尿FurosemideC v 利尿酸Ethacrvnic acidC v 乙酰酸胺Acetazolamide D (动物以及人类早孕时均有致畸报告) 2011 急救 继教 培训 妊娠期常用的抗凝剂FDA分类 v肝素 Heparin 常规用的C 分子量4000-30000不通过胎盘 低分子B 分子量4000-6000不通过胎盘 2011 急救 继教 培训 v香豆素类CoumarinD 华法令（Warfarin）对胎儿不良作用 (首三个月，15-25) 鼻不发育 骨骼点采样变化 脑积水、小头畸形 生长迟缓、发育迟缓 v链
18、激酶StreptokinaseC v尿激酶UrokinaseB 妊娠期常用的抗凝剂FDA分类 2011 急救 继教 培训 抗癫痫药物 KeIIy（1984）综合13个报告750，000 次妊娠中: v合并癫痫者，畸形率为70 v无癫痫者，畸形率为30 癫痫本身可增加畸形率 抗癫痫药物亦可增加畸形率 2011 急救 继教 培训 导致致畸原理与叶酸缺乏有关 抗癫痫药物阻止叶酸代谢 服用： v苯妥英 Phenyltoin v苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶 酸 v扑痫酮 Primidone 缺乏 v卡马西平 Carbamazepine （ Donaldson,1989） v丙戊酸 Val
19、proic acid 2011 急救 继教 培训 已有很多报告 v癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸 后，叶酸水平上升。 v妊娠后致畸率下降（动物及人）。 v英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的 报告。 2011 急救 继教 培训 用药时间问题 v在早期妊娠时用药致畸率升高 v在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 （Annegers等， 1978） v多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍 （Hauser等，1990 ） 2011 急救 继教 培训 日本的协作研究： v未用药者 1.9 v用二种药者 5.5 v用三种药者 11 v用四种药者 23 2011 急救 继教 培训 抗
20、癫痫药对癫痫患者所致的畸形 大畸形 小畸形 先天性心脏病 智力低下 口面裂 面部器官距离过远 神经管缺陷 （指）发育不良 小头 2011 急救 继教 培训 治疗精神药物 包括： 镇静药、催眠药、 焦虑药、 抗抑郁药、 抗精神药、 2011 急救 继教 培训 苯并二氮卓类 对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击 状态者给药： 包括安定是否致畸，尚有争论 （裂颚、肢体异常） （Briggs,1994） 三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少 数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形 （ St.Clair,1992） 2011 急救 继教 培训 苯并二氮卓类 v 三唑安定 Alpraz
21、olum D （阿普唑仑） v 氯硝安定 Clonazepam C v 氯羟去甲安定 Lorazepam C v 安定 Diazepam D v 利眠宁 Chlodiazepoxide D （氯氮卓） v 去甲羟安定 Oxazepam C 2011 急救 继教 培训 三环类抗抑郁剂 抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致 畸报告。 v特别是在早孕时用药，大数量调查59周为 高发时间（Rowe）。 v该类药尚可发生直立性低血症，严重时影响子 宫胎盘血流。 2011 急救 继教 培训 三环类抗抑郁剂 v 阿米替林 Amitriptyline D v 氯哌氧 Amoxapine D v 氯丙咪嗪
22、Clomipramine D v 多虑平 Doxepin C v 去甲咪嗪 Desipramine C v 丙咪嗪 Imipramine D v 去甲替林 Nortriptyline D 2011 急救 继教 培训 抗精神病药物 v氯丙嗪 Chlorpromazine C v甲硫哒嗪 Thioridazine C v氯氮平 Clozapine B v美索哒嗪 Mesoridazine C v克塞平 Loxapine C v羟派氯丙嗪 Perphenazine C （奋乃静） v氨砜噻吨 Thiothixene C 2011 急救 继教 培训 v三氟丙嗪 Trifluperazine C v氟哌
23、啶醇 Haloperidol C v氟奋乃静 Fluphenazine C 抗精神病药物 2011 急救 继教 培训 抗肿瘤药物 v 环磷酰胺（Cyclophosphamide） v 有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等 v 氨基喋呤（Aminopterin） v 有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑 积水、小颔、眼距过宽 v 氨甲喋呤（MTX） 同上 2011 急救 继教 培训 违禁药物 v美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用 违禁药物及某些有害物质。 v715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦 片、可卡因、大麻等。 v如此估计则有350,000700,000婴儿受违
24、 禁药物影响。 2011 急救 继教 培训 酒精（Alcohol） 在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒: (Little,1989) 中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精2-3两 胎儿酒精综合症 常出现在饮酒3两/日者， 发生率自1:10,000(1979) 迄今已上升至6:10,000 胎儿酒精综合症： 先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常、人 中发育不良或缺陷如；鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小 眼、短鼻 2011 急救 继教 培训 在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度 生长缺陷、轻度智力发育不全。 日饮7次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增 多（Holzman等，199
25、5）。 哺乳类动物实验，证实为给以相当于人4两/日以上纯酒 精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。 酒精（Alcohol） 2011 急救 继教 培训 烟草 已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等， 1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎 盘早期剥离发生率增加。但对烟草的研究中并未显示胎儿 大畸形率增加。 2011 急救 继教 培训 大麻（Marijuana） 实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。 苯丙胺（Amphetamines） 拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理 发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致 畸率增加。 （Henno
26、nen等，1983） 烟草 2011 急救 继教 培训 去甲麻黄碱（Methamphetamines） 未发现致畸率增加Little等，1988 但IUGR发生率增加 Ramin等，1992 可卡因（Cocaine） 对母亲胎盘早期剥离增加4倍 （Shiono等，1995） 对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管 膜下即脑室周围囊肿。 烟草 2011 急救 继教 培训 海洛因（Heroin） 其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有 升高，但有生长迟缓、周产儿死亡率升高。 美沙酮（Methadone） 用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高但以上两者的 新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最
27、。 烟草 2011 急救 继教 培训 麻醉药 硫喷妥钠（Thiopental） 畸形率并未增加 吸入性麻醉 氧化亚氮Nitrous oxide 孕四个月以前为见畸形增 加（Friedman，1988） 氟烷Halothane 孕四个月以前为见畸形增加 异氟烷Isoflurane妊娠期无流 甲氧氟烷Methoxy-flurane 行病学研究 2011 急救 继教 培训 局部麻醉 利多卡因Lidocaine 早孕时有可能使畸形率增加 （Heinonen，1977） 地卡因Tetracaine (丁卡因) 普鲁卡因Procaine 布哌卡因Bupivacaine 首四个月畸形率增加一倍。 但意见不统
28、一 2011 急救 继教 培训 镇痛药 水杨酸钠类（Salicylates） 该药用者甚多，Streissguth等（1987）曾对1,000 名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未 发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制 剂。曾报告（Sibai等，1988）合并羊水过少、动脉导 管过早关闭及肺动脉高压。 2011 急救 继教 培训 镇痛药 扑热息痛（Acetaminophen） 未见致畸率增高（Aselton等，1985；Heinonen等 ，1977）它并不伴羊水过少及动脉导管过早关闭等。但 母服药过量可有肝损害。 2011 急救 继教 培训 非甾体抗炎症药物 布洛
29、芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen） 萘普生（甲氧萘丙酸，Naproxen） 消炎痛（Indomethacin） 早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉 导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。 2011 急救 继教 培训 视黄醛类 维生素A 5,000IU/日无害，量过多可以致畸 Rothman等（1995）报告，在20,000孕妇中， 10,000IU先天性畸形率将为1/57。 美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在25,000 50,000IU/日 2011 急救 继教 培训 Vit A异构体治疗皮肤病 维甲异酸（Istretinoin） 可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大血管畸形 ，小耳或无耳。 57例早孕时用，16%流产，19%有大畸形。（ Lammer等，1987） 2011 急救 继教 培训 妊娠期合理用药原则 1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。 2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。 3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。 4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。 5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂 不用药。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *67 Think You