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1、血管发生观念的提出,上个世纪二十年代William Henry 1971年 Judah Folkman 肿瘤生长依赖于血管生成1 1989年Napoleone Ferrara及同事2 鉴别VEGF基因 证实VEGF在血管生成中的关键性作用 促进已有正常血管的存活和血管通透性 刺激新生血管生长,1.Folkman J. N Engl J Med 1971;285:11826 2. Leung DW, et al. Science 1989;246:13069,图自Folkman (1971) ：肿瘤血管生成因子(TAF)3,血管生成天平失衡,Pro- angiogenic,VEGFs,FGFs,
2、PDGFb,EGF,Anti-angiogenic,endostatin,angiostatin,thrombospondin,肿瘤血管生成与淋巴瘤体外及动物试验,HL；DLBCL；MCL；病毒相关淋巴瘤等研究 发现均高分泌VEGF，高表达VEGF-R1和VEGF-R2受体 加入VEGF可促进肿瘤细胞增殖 抗VEGF-R1和VEGF-R2特异性抗体可抑制肿瘤细胞增殖 抗CD20单抗联合VEGFR抗体治疗NOD/SCID淋巴瘤模型小鼠疗效明显优于抗CD20单抗单药治疗 Zhao等证实免疫母细胞T细胞淋巴瘤存在VEGF高表达 64例新近诊断侵袭性淋巴瘤患者治疗前血VEGF水平与治疗反应和总生存率有
3、关。治疗CR患者血VEGF明显下降，治疗最初3周内血VEGF下降水平可作为临床治疗是否有效的独立预测指标。,Kini AR Cancer Treat Res 2004;121:221238 Wang ES et al Blood 2004; 104:28932902,体内试验,测定145名NHL患者血Endostatin水平 较健康对照组人群显著升高(P0.05) 血Endostatin水平 与分期有差异 (P 0.0001) 血Endostatin水平与血VEGF水平正相关(P 0.017) 血Endostatin水平与预后负相关,Petri Bono et al CANCER June 1
4、, 2003；97：2767-2775,抗肿瘤血管生成药物的特点及作用环节,阻止肿瘤细胞分泌肿瘤血管生成因子 阻断肿瘤血管生成因子的效应 抗肿瘤血管生成因子 抗肿瘤血管生成因子受体的抗体 抗血管内皮细胞增殖及迁徙 肿瘤血管内皮细胞遗传性状较稳定,耐药机会少 肿瘤血管内皮细胞增殖较正常血管内皮细胞快且不成熟 干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用，阻止血管形成 抑制血管平滑肌细胞的生长,VEGF在DLBCL中的作用,VEGF 促进肿瘤血管生成1 VEGF 在淋巴瘤细胞高表达2 淋巴瘤患者表达VEGF-A3 血VEGF水平4对生存期有预测价值,New Engl J Med 1971; 285:1182
5、1186 2. Hematol Oncol; ePub May 2008 3. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134:381387 4. Blood 2000; 96:37123718,恩度下调了MMP-2、MMP-9,Na lu,et al. Experimental Biology and Medicine,2008,0,0801 Hubing Shi,et al.Blood, 2007,110:2899-2906.,核仁素是恩度的结合蛋白,肿瘤发生时血管形成程序已被启动，抑制肿瘤新生血管，而对正常血管细胞影响小，具有一定特异性 肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途
6、径首先到达的部位 内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性 具有一定的广谱性 但不能完全杀死残余的不依赖血管生长的肿瘤细胞 在抑制消除后肿瘤还可能复发 影响和抑制正常血管内皮细胞增殖,抗肿瘤血管生成药物可能优势与局限,为什么联合化疗,两类细胞群的数量 肿瘤细胞 肿瘤血管内皮细胞 抗肿瘤血管生成疗法和传统化学疗法是两个相互依存又相互独立治疗方法。 如果二者结合使用理论上将提高疗效 化疗仍然是基础,抗肿瘤血管生成药物与化疗联合作用,使肿瘤血管消退，血流减少、微血管密度降低，缩小肿瘤 通过血管正常化 增强和维持血管正常口径及通透性 降低间质内液压 改善氧合作用 改善药物递送能力 抑制肿瘤新生血管再生
7、成 停止抗VEGF治疗后血管可能再生,2008ASCO Inai T, et al. Am J Pathol 2004;165:3552 Jain RK. Nat Med 2001;7:9879 Osusky KL, et al. Angiogenesis 2004;7:22533 Vosseler S, et al. Cancer Res 2005;65:1294305,停止抗VEGF治疗后导致血管快速再生,Vosseler S, et al. Cancer Res 2005;65:1294305,高度血管化的肿瘤,血管退化,血管化复现,基线水平,治疗后6周,停药后3周,*抗VEGF-2单抗
8、: DC101,当前抗肿瘤血管生成药物的三“军”,A军：Avastin，Bevacizumab，贝伐单抗 E军： Endostar，恩度 T军： Thalidomide，反应停 参一胶囊等,Avastin在实体瘤初步应用,9项临床试验 25万例患者 Avastin联合化疗一线治疗 NSCLC CRC RCC 显著改善PFS和OS 安全可靠,2008ASCO,MAIN study: RA-CHOP vs R-CHOP in初治DLBCL III期临床研究,贝伐单抗I期临床试验一线治疗DLBCL,标准R-CHOP加入贝伐单抗15 mg/kg q21d 13例初治DLBCL共 88 周期化疗 OR
9、=11 85% CR = 5 39% PR = 6 46% SD = 1 8% PD = 1 8% 12-month PFS = 77% 安全性好,Ganjoo KN et al Leuk Lymphoma 2006;47:998 1005,贝伐单抗II期临床试验二线治疗DLBCL,46例复发NHL患者 单药贝伐单抗治疗 PR 5% SD 20% TTP 5个月,Kristen N. Ganjoo et al Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2008)134:381-387,R联合贝伐单抗治疗FLII期临床试验,随机试验 化疗
10、1周期后疾病进展患者 评估此单药美罗华与美罗华联合贝伐单抗的安全性和有效性,贝伐单抗联合R-CHOP治疗初治MCL患者的II期临床试验,接受6周期治疗 评估RA-CHOP的安全性、 RR和TTP,恩度用于淋巴瘤小鼠模型实验研究,将Namalwa细胞注入NOD/SCID小鼠 使其产生侵袭性淋巴瘤后 分别应用环磷酰胺、美罗华、恩度等单药 均可抑制肿瘤生长 环磷酰胺或美罗华治疗后采用恩度维持可保持肿瘤稳定,Francesco Bertolini, BLOOD, JULY 1，2000;96：282-287,恩度治疗实体瘤,2005年9月获得SFDA批准恩度联合NP方案用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC
11、）的一线治疗 2003年4月开始观察恩度对NSCLC患者的疗效 恩度可明显提高晚期NSCLC的RR和中位TTP 目前中国版NCCN临床实践指南推荐为NSCLC的一线治疗药物。,我科恩度治疗淋巴瘤的尝试,入组9例复发难治的进展期患者 NHL6例 HL3例 I、II、III期患者分别有1、3、5例 经恩度联合化疗治疗2周期后 评价疗效 PR 3例，SD 1例，PD 1例， 其余4名患者未系统评效，但症状均较前好转 安全性良好,反应停在实体瘤中的应用,神经胶质瘤 肾细胞癌 肠癌 肝癌 肺癌 恶性黑色素瘤 前列腺癌 乳腺癌 肿瘤和AIDS相关的恶病质的临终治疗,反应停在血液肿瘤的应用,2006 FDA
12、批准用于MM Primary conventional therapy：Thalidomide+dexamethasone Salvage：Thalidomide；Thalidomide+dexamethasone Dexamethasone, thalidomide, cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide, andetoposide (DT-PACE) 骨髓异常增生综合征 骨髓纤维化 NCCN：套细胞淋巴瘤二线治疗方案：沙立度胺十美罗华 慢性移植物抗宿主疾病 难治复发白血病 浆细胞白血病 巨球蛋白血症,NCCN2008,临床研究基本趋势,与化疗联合
13、 一线治疗 同步使用 不良反应相似,普遍性问题与质疑,药物的使用方法、剂量、时间 药物主要不良反应 出凝血功能：出血、血栓形成 心血管系统：高血压、心脏毒性 泌尿系统：蛋白尿 其它少见不良反应：胃肠道穿孔、伤口愈合慢等约2% 质疑疗效评价指标 质疑靶向与广谱,传统细胞毒药物以缩小肿瘤大小程度论“英雄” 抗肿瘤血管生成药物单药客观缓解率不高 显效较慢 但作用持久 需要选择合适的终点指标来评价临床疗效 需要选择合适的生物学指标和体征等中间指标评判疗效,需要新的疗效评价指标？,可能的评估疗效途径,肿瘤的间质流体静压测量 肿瘤组织活检 肿瘤组织氧化作用,血液CECs（循环内皮细胞） 血液CPCs（内皮祖细胞） 血浆、胸腹水蛋白水平,标记蛋白表达 微血管密度 肿瘤血管周细胞覆盖率,PET（正电子发射断层扫描） MRI（核磁共振成像） CT（灌注成像） 尿分泌性蛋白水平,血液流速和体积 血管表面通透性 平均通过时间,有创,微创,无创,标记物表达水平,展望,肿瘤治疗的发展方向-靶向和控制 可能实现控制肿瘤的手段-抗血管生成治疗 联合 一线 合适的剂量与持续时间 多靶点与多机制的结合,好运零八 淋巴好运,北京肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院 北京市肿瘤防治研究所,