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1、内容大纲,1 氟脲嘧啶类药物的发展史 2 卡培他滨与5-FU的比较 3 希罗达在结直肠癌中的辅助化疗,5-FU,广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: 主要不良反应：骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用，影响生活质量,追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标,1950 1960 1970 1980 1990 2000,5-FU Heid
2、elberger 1957,Tegafur 1967合成,UFT 1984合成,S-1 93年合成 99年日本批准,Capecitabine 1992年合成 1998 FDA年批准,Furtulon 1976合成 87日本批准,5-FU IV Roche, 1962,肿瘤选择性口服,肿瘤内激活/口服,静脉,非肿瘤选择性口服,口服氟尿嘧啶的发展历程：5-FU前体药的研发,早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度,替加氟、UFT 与 S1,FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分,1966年合成FT207 5-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身
3、脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大 1984年制造UFT FT207U（1：4） 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长,直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降低血浆5-FU浓度,选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达 （卡培他滨）,希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR
4、 = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布,Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481,肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,希罗达 结直肠癌辅助治疗治疗首选,不同临床分期的结直肠癌的5年生存率,5年生存率,(I/II期),(III期),(IV期),Ries et
5、al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2000.,适合辅助化疗的CRC患者,Xeloda或5-FU联合奥沙利铂进行辅助治疗,低危患者 推荐Xeloda或5-FU辅助治疗,X-ACT试验(辅助治疗Dukes C期结肠癌) 研究设计,未接受化疗 Dukes C, 切除术 8周,希罗达 (8个周期) 1 250mg/m2 每天两次, d114, q21d n = 1 004,静注5-F
6、U/LV (6个周期) 5-FU 425mg/m2加 LV 20mg/m2, d15, q28d n = 983,患者入组 19982001,24周,The New English Journal of Medicine 2005 352(26): 2696-2704,希罗达改善无病生存率: 5 年数据更新,5 年 Xeloda (n=1 004) 60.8% 5-FU/LV (n=983) 56.7%,HR=0.88 (95% CI: 0.771.01) NI margin 1.20 优效性检验 p=0.0682,ITT 人群,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.
7、0,概率,年,5年绝对差异 4.1%,Twelves et al. ASCO GI 2008,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,年,概率,HR=0.86 (95% CI: 0.741.01) 优效性检验 p=0.06,希罗达改善总体生存率: 5 年数据更新,5 年 Xeloda (n=1 004) 71.4% 5-FU/LV (n=983) 68.4%,ITT 人群,5年绝对差异3.0%,Twelves et al. ASCO GI 2008,0.6,0.8,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,1. Twelves et al. ASCO GI
8、 2008 2. de Gramont et al. ASCO 2007,X-ACT: 希罗达与静脉输注5-FU具有相似的总生存期（OS）,希罗达 (n=1 004)1 5-FU/LV (n=983)1 LV5FU2 (n=675)2,交叉对照试验 意向治疗人群,预期概率,年,5年总生存期亚组分析,危害比和 95% 可信区间,偏向于卡培他滨,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,偏向于5-FU,X-ACT: 多元分析提示希罗达具有更优的DFS,Xeloda SPC,X-ACT:多元分析提示希罗达具有更优的OS,Twelves et al. ASCO GI 2008,*
9、p0.001 实验室数值,安全谱：卡培他滨vs. 静脉推注5-FU/LV (所有毒性级别),治疗相关性不良反应,*,*,*,腹泻 口腔炎 手足综合症 中性粒细胞减少 恶心/呕吐 脱发,100 80 60 40 20 0,卡培他滨 (n=993) 静脉推注5-FU/LV (n=974),*,*,患者 (%),Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543,*,X-ACT 5年生存更新数据: 结论,更新数据显示，卡培他滨至少是等同于静脉推注 5-FU/LV，在5年生存期方面具有优势趋势 (p=0.06) 在辅助治疗的交叉对比试验中显示，卡培他滨等效于静脉
10、滴注 5-FU,卡培他滨具有良好疗效/耐受性好，可以在III期结肠癌患者的辅助化疗中替代静脉推注 5-FU/LV,每例患者平均消耗时间 (小时),希罗达 (n=995) 5-FU/LV (n=974),125 100 75 50 25 0,不良反应治疗 药物应用 总计,McKendrick JJ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:265 (Abst 3578; poster update),希罗达 Vs 5-FU/LV: 减少患者就诊治疗的时间浪费,希罗达用法和用量,希罗达单药治疗： 希罗达 ：2500mg/m2/日，分二次口服 d1-d14,q21d
11、 约每天7-8粒，分二次口服 希罗达联合治疗： 希罗达 ：2000mg/m2 /日，分二次口服 d1-d14,q21d 约每天5-6粒，分二次口服 注意： 以上推荐剂量按中国人平均体表面积计算 早餐或晚餐后30分钟内服用,HFS定义,手足综合症（hand-foot syndrome，HFS) ，也称为掌跖感觉丧失性红斑(palmoplantar erythrodysesthesia，PPE） 手掌-足底发红感觉异常或化疗导致的四肢末端红斑 为化疗药物引起的一种皮肤毒副作用 平均发生在用药后的79天，范围11360天 根据其严重程度分成13级,M. JANUSCH,et al.Eur J Der
12、matol 2006; 16 (5): 494-9. Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,HFS临床试验分级,无4级，并不危及患者生命,Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.,支持性的预防措施,避免穿过紧的鞋子 避免反复揉搓手足 局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂,Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):7
13、53-762.,支持性的缓解措施,将手足浸入冷水中 避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤 对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护 加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理,Lassere Y,et al. Eur J Oncol Nurs. 2004;8:S31-S40.,维生素B6（吡哆醇）,到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素B6预防或治疗希罗达导致的手足综合症的疗效和安全性. 预防 文献资料报道，维生素B6用于预防的剂量是100mg 每天两次，300mg 每次每天1次，或者200mg 每天2次。 Mortimer回顾分析资料和多因素分析研究并
14、不能支持应用维生素B6可以预防手足综合症的发生。 治疗 文献资料报道，维生素B6用于治疗的剂量为50mg每天3次或100-150mg 每天1次。 接受维生素B6治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量,Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166. Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404. Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333. Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360. Bonnefoi H, et al. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283. Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.,