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1、喹诺酮类抗菌药(quinolones) 磺胺类抗菌药(sulfonamides) 其他合成类抗菌药(others),甲氧苄啶（trimethoprim） 硝基呋喃类（nitrofurans） 硝基咪唑类（nitronidazoles）,第一节 喹诺酮类药物(quinolones),4-喹诺酮类母核,抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性,一、发展概况与分代,分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996)
2、 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类),各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌),第三代 氟喹诺酮类,环丙沙星 (ciprofloxacin) 氧
3、氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 诺氟沙星 (norfloxacin) 托氟沙星 (tosufloxacin) 芦氟沙星 (rufloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 格帕沙星 (grepafloxacin) 那氟沙星 (nadifloxacin),第四代 新型氟喹诺酮类,莫西沙星 (moxifloxacin) 吉米沙星 (gemifloxacin) 加替沙星 (gatifloxacin) 克林沙星 (clinafloxacin),抗
4、菌谱 广谱 G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等 机 制 氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶， 阻碍DNA复制而抗菌,二、抗菌作用机制,三、耐药机制,高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变 低浓下，膜结构改变，通透性降低,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封
5、口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。,近年来的研究还表明： 此类药物的作用靶位除细菌DNA 回旋酶外，还包括拓扑异构酶（topoisomerase ）。拓扑异构酶主要负责将子代的DNA 解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA 解环连而干扰DNA 复制。 在革兰阳性菌中，喹诺酮类主要影响拓扑异构酶；在革兰阴性菌中主要影响DNA 回旋酶。 另有研究认为喹诺酮类还可能与抑制细菌RNA 和蛋白质合成，诱导菌体DNA 错误复制等有关。,问 题 喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很
6、高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。,?,口服吸收较好，血药浓度较高 t 1/2 较长，3.0 20 h 血浆蛋白结合率低 体内分布广，尤骨、关节、前列腺 主要经肝代谢，肾排泄差异较大,四、体内过程,五、不良反应,少且轻微 有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软 骨损害,含金属离子抗酸药可减少生物利用度 抑制咖啡因、口服抗凝血药和茶碱类代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,六、药物相互作用,诺氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广 抗菌活性强 用于G-、耐药菌株感染 氧氟沙星(ofloxac
7、in) 用于全身感染 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收好 司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 用于耐药菌株感染,七、常用药物特点,第二节 磺胺类药物和甲氧苄啶,一、药物发展史 最早出现的人工合成抗菌药 疗效好，使用方便，价格低廉，性质稳定,二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢,三、耐药性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药 （1）细菌二氢叶酸合成酶改变与磺胺亲和力 （2）细菌改变叶酸代谢途径：自身制造PABA，增加酶量，利用外源叶酸等。 （3）细菌灭活磺胺的能力增加。 （4）细菌对磺胺类通透能力降低。,谷氨酸
8、 食物 + 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 （PABA) 核酸合成, 磺胺类, 甲氧苄啶 （TMP),磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能,增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性,根据上述作用机制，临床应用时应注意： PABA 对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药大5,00015,000 倍，所以使用磺胺药时，必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。 脓液及坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，所以用于局部感染时应先清创排脓。 局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗
9、效，不宜同用。 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。 人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。 与TMP 合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增加，多与TMP合用。,易吸收 分布广泛，可通过血脑屏障和胎盘屏障 在肝脏经乙酰化代谢 以原形及其代谢产物由肾脏排出,四、体内过程,1.全身性感染 短效 磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ) SD 流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用,五、常用药物及临床应用,2.肠道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,3.外用药 磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,1. 肾损害 易在尿中沉积 防治措施： 服等量NaHCO3，以增加溶解度 多饮水，加速排泄 定期进行尿常规检查 2. 过敏反应 3. 血液系统反应 首先白细胞减少 4. 其它 有CNS反应,六、不良反应,第三节 硝基呋喃类药物,呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强 呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone） 口服不吸收，治疗肠炎和痢疾 呋喃西林 外用治疗创伤和皮肤感染,