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1、EGFR TKIs改变了NSCLC的治疗模式,T.Mok, YL Wu,et al. NEJM 2009,亚组间治疗交互检验 p0.0001,ITT人群 协变量的Cox分析,EGFR TKIs还改变了NSCLC的病程,EGFR突变病例TKI治疗mOS达30月,即使EGFR-TKIs具有良好的临床疗效，但仍无法避免耐药,治疗前,治疗后14天,治疗后9个月,治疗后12个月,EGFR TKIs 敏感 ： 30%-40%亚裔患者存在EGFR敏感性突变 80%EGFR突变的患者接受EGFR-TKIs治疗可获得疾病缓解,耐药： 即便如此，中位PFS也仅9-12个月左右 大多数患者均会发生获得性耐药,EGF
2、R-TKIs获得性耐药定义,David Jackman, et al. JCO 2010,EGFR TKIs耐药机制,EGFR基因二次突变，T790M（50-60%） MET扩增（20%） 其他 K-Ras 突变 其他酪氨酸激酶激活 (e.g. IGF1R激活，HER2突变） EMT（PDGFR）,EGFR TKI耐药机制：EGFR二次突变 & 其他致癌基因激活,Kim-Son H, et al. Clin Lung Cancer, 2009,PF 299804：EGFR T790M抑制剂,PF299804体外对NSCLC细胞株的抑制率,Study 1017: EGFR突变患者（含T790M突
3、变）的疗效,仅一位患者出现肿瘤增大 (0.6%) 所有EGFR突变患者肿瘤均出现缩小 两位肿瘤缩小 30% 的患者无法确认疗效 (早期退组),20 0 20 40 60 80 100,Exon 19 deletion L858R Exon 18 and/or 20,Best change from baseline (%),n=33 evaluable,18+20,PR,Mok T et al. LBA18 presentation at the 35th ESMO, 2010,PF299804一线治疗含EGFR突变的NSCLC患者,30,MET,Baseline,Gefitinib resi
4、stant,Engelman JA, et al. Science 2007;316:1039-43.,MET扩增通过ERBB3信号通路导致吉非替尼耐药,Met单抗对Met高表达患者（IHC 2+,3+）有效；低表达患者无获益（IHC 0,1+),理想：EGFR TKIs耐药后的个体化治疗？,确诊EGFR TKI耐药,耐药原因/机制明确,T790M二次突变,第二代EGFR-TKIs eg. PF299804 第三代EGFR-TKI eg. WZ4002,c-MET 扩增,MET 抑制剂 + EGFR-TKIs,耐药机制不明,IGF1R 激活,化疗或继续EGFR TKI,PI3K抑制剂 +EGF
5、R TKI,HDAC抑制剂+EGFR TKI,化疗,IGF1R抑制剂 + EGFR TKI,EGFR TKIs,但是, 所有这些药物目前均在临床试验阶段 将来: 至少2-3年 现实: 目前，如何选择合理策略治疗EGFR TKIs耐药的患者?,William Pao* and Juliann Chmielecki，Nat Rev。2010,耐药机制未明: 化疗 vs 靶向药物,vs,Shc,PI3-K,Raf,MEKK-1,MEK,MKK-7,JNK,ERK,Ras,mTOR,Grb2,AKT,Sos-1,恶性肿瘤信号通路,Shc,PI3-K,Raf,MEKK-1,MEK,MKK-7,JNK,E
6、RK,Ras,mTOR,Grb2,AKT,Sos-1,肿瘤信号通路,Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.,Wheres the Target?,耐药机制未明时的治疗策略： 考虑患者毒性反应的同时，尽可能多的抑制酪氨酸激酶活性,多靶点药物的选择：疗效与毒性的平衡,*Murine-based protein used. 1. Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337. 2. Herbst, et al. EORTC-NCI-AACR 2004
7、. 3. Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 4. Wood JM, et al. Cancer Res. 2000;60:2178-2189. 5. Chow L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:884-896. 6. Podar K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:19478-19483. 7. Hess-Stumpp H, et al. ChemBioChem. 2005;6:550-557. 8. Kim D, et al. J Clin E
8、ndocrinol Metab. 2006;91:4070-4076. 9. Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:326-334. 10. Carlomagno F, et al. Cancer Res. 2002;62:7284-7290.,多靶点药物列表,在同等浓度下，舒尼替尼对酪氨酸激酶抑制率高,MW, Karaman, et al. nature bio, 2008,20062010 ASCO：索坦治疗NSCLC的研究,Sockinski MA, et al. ASCO 2006 Abstract 7001.Reck M,
9、et al. ASCO 2007 Abstract 18057. Brahmer JT, et al. ASCO 2007 Abstract 7542.Novello S, et al. ASCO 2010 Abstract 7581. Liu X, et al. ASCO 2010 Abstract e18139.Gu P, et al. ASCO 2010 Abstract e18145.,索坦治疗晚期NSCLC的临床研究 1 Socinski 2006,PR 9.5%,SD 43%,中位PFS 11.3周,中位OS 23.9周,绝大部分不良反应为轻中度 仅3例患者垂出现肺/脑出血,研究结
10、论：索坦单药治疗晚期NSCLC的耐受良好，且活性与已获准药物相似,Sockinski MA, et al. ASCO 2006 Abstract 7001.,索坦治疗晚期NSCLC的临床研究 3 Brahmer 2007,绝大部分不良反应为轻中度 充血性心衰、消化道出血、低镁血症及低氧呼吸衰竭各1例,研究结论：对于复治NSCLC患者，索坦连续给药治疗的安全性可接受，并初步证实了活性，这些数据支持索坦与其他方法联合治疗NSCLC,Brahmer JT, et al. ASCO 2007 Abstract 7542.,索坦治疗晚期NSCLC的临床研究 4 Novello 2010,25%患者减量至
11、25mg/d 3-4级：乏力8%，消化不良9%，严重神经毒性9% 没有出现颅内出血,研究结论：初步结果证实索坦的连续给要方案对于脑转移的NSCLC患者具有一定的治疗效果,Novello S, et al. ASCO 2010 Abstract 7581.,索坦治疗晚期NSCLC的临床研究 5 刘晓晴 2010,绝大部分不良反应为轻中度 3-4级高血压、贫血、血小板减少、味觉减退各1例,研究结论：既往接受过多次(包括化疗和EGFR-TKI)治疗的晚期NSCLC患者仍可能从索坦治疗中获益，并且耐受性良好,Liu X, et al. ASCO 2010 Abstract e18139.,临床获益的患
12、者特征分布,Gu P, et al. Med Oncol 2010.,索坦治疗晚期NSCLC的临床研究 6 韩宝惠 2010,Sunitinib in Combination with Erlotinib for the Treatment of Advanced/ Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Phase III Study,GV Scagliotti,1 M Krzakowski,2 A Szczesna,3 J Strausz,4 A Makhson,5 M Reck,6 L Tye,7 P Selaru,7 RC Ch
13、ao,7 R Govindan8 1University of Turin, Department of Clinical and Biological Sciences, Orbassano (Turin), Italy; 2The Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center Institute of Oncology, Warsaw, Poland; 3Regional Lung Diseases Hospital, Otwock, Poland; 4Koranyi National Institute for Pulmonology Bud
14、apest, Hungary; 5Moscow City Clinical Hospital of Oncology, Moscow, Russian Federation; 6Hospital Grosshansdorf, Department of Thoracic Oncology, Grosshansdorf, Germany; 7Pfizer Oncology, Clinical Development, La Jolla, CA, USA; 8Washington University School of Medicine, St Louis, MO, USA,Abstract N
15、o. LBA6,随 机,安慰剂 + 厄洛替尼150 mg/天,NCT00457392,舒尼替尼 37.5 mg/天 + 厄洛替尼150 mg/天,/期的 NSCLC 分层因素 吸烟史 既往使用贝伐单抗 EGFR 状态,主要终点: OS,SUN1087研究设计,PFS,*研究者评价 单侧 (分层对数秩检验 SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; P = 安慰剂,舒尼替尼厄洛替尼显著降低20%的进展风险,ORR,*完全缓解 + 部分缓解 包括没有评价，未测定和未确定 完全缓解和部分缓解患者的计算,OS,单侧 (分层对数秩检验) SU = 舒尼替尼; E =厄洛替尼; P = 安慰剂,舒尼替尼治疗难
16、治性（/期）NSCLC 仍可获得理想的疗效,*:舒尼替尼+厄洛替尼 # 厄罗替尼,Socinski MA et al. J Clin Oncol 2008; 26:650-656 Gu P, et al. Med Oncol 2010. Scagliotti GV, et al., et al. Ann Oncol 2010; 23(S8):viii1-viii12. LBA6.,舒尼替尼治疗难治性晚期NSCLC DCR超过41%,舒尼替尼治疗未经选择的难治性晚期NSCLC mPFS 超过11.3周（Doc* 8.5周）,0,10,20,Socinski,et al,Han,et al,SUN
17、1087,N=63,N=437,N=22,11.3w,15.4w*,11.8w,SUN1087亚组分析： 亚裔患者 另一个Gefitinib？,亚组分析: OS,0 1 2 3 4,HR,倾向于舒尼替尼 +厄洛替尼,倾向于性安慰剂 +厄洛替尼,非鳞: 腺癌, 大细胞或气管肺泡癌 HR: HR率,舒尼替尼 +厄洛替尼 vs.厄洛替尼(n=960) 持续吸烟者 (n=774) 永不吸烟者 (n=186) 既往贝伐单抗治疗 (N=96) 既往无贝伐单抗治疗 (n=864) 年龄 1 化疗 (n=269) IIIB 期 (n=74) IV 期 (n=886) 鳞状细胞癌 ，组织学(n=270) 非鳞状
18、细胞癌 ，组织学(n=568),HR (95% CI) 0.927 (0.801, 1.072) 0.944 (0.805, 1.106) 0.870 (0.606, 1.248) 0.725 (0.457, 1.148) 0.956 (0.820,1.114) 0.845 (0.703, 1.016) 1.089 (0.857, 1.385) 0.814 (0.678, 0.978) 1.096 (0.863, 1.393) 0.567 (0.333, 0.965) 1.060 (0.896, 1.254) 0.574 (0.365, 0.902) 0.826 (0.476, 1.434)
19、0.888 (0.693, 1.139) 0.948 (0.792, 1.135) 0.954 (0.804, 1.133) 0.833 (0.631, 1.101) 1.118 (0.644, 1.943) 0.916 (0.788, 1.065) 0.935 (0.718, 1.219) 0.943 (0.777, 1.143),SUN1087亚裔人群分析：OS,SUN1087亚裔人群分析：ORR,舒尼替尼联合厄罗替尼二线治疗NSCLC ORR接近40%,多靶点药物NSCLC的差异,单药治疗NSCLC：舒尼替尼 & 索拉非尼,同样是单药2线以上治疗NSCLC的II期临床试验 舒尼替尼对肿瘤的近期疗效可能优于索拉非尼 舒尼替尼SD维持时间更长,sorafenib,sunitinib,不良反应：舒尼替尼 & 索拉非尼,EGFR TKI耐药治疗策略总结,大多数使用EGFR TKIs均无法避免获得性耐药 耐药机制：T790M突变、c-MET扩增、其他,优势： 靶点明确， 对症下药,劣势： 取材困难， 将来方向,耐药机制不明,多靶点药物独具优势,化疗,劣势： 靶点未明， 优势人群？,理想,现实,医者弘毅，任重而道远,