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1、乳腺癌的化学治疗,50%的乳腺癌会复发或出现转移，中位生存时间2年左右。 几乎所有病人都需要化学治疗，通常需要2-4线方案，直至肿瘤无法控制。 治疗主要包括化疗和内分泌治疗和生物靶向治疗等。 化学治疗是激素受体阴性或激素耐药乳癌，以及快速进展肿瘤的主要治疗方法。,蒽环类治疗复发或转性乳腺癌,自70年代以来，已经确立了其在乳腺癌的化疗地位。 是早期和晚期乳腺癌化疗的标准治疗药物。 蒽环类单药疗效40%左右 （CAF/FAC/FEC/AC/EC） 蒽环类药物特有的心脏毒性-CHF是这类药物的剂量限制性毒性。尽管EPI和THP的心脏毒性更低。 近几年来脂质体阿霉素（PLD，Doxil ）因其心脏方面
2、的安全性，在乳腺癌的应用越来受到重视。,研究目的：PFS不差于ADR的等效性研究，心脏毒性明显低于ADR。,脂质体ADR与传统ADR一线治疗MBC的Phase III 临床研究,N=509 MBC， 心脏功能正常 16%ADR,R,PLD 50mg/m2 q4w,ADR 60mg/m2 q3w,心脏事件：LVEF下降与药物剂量的关系,病人情况,结果,心脏安全性分析,累积ADR剂量与心脏毒性 亚组分析,ADR剂量累积与LVEF改变的关系,结论,PFS和OS与ADR相当， 毒性不同：PLD有更好的心脏安全性，在ADR治疗过的患者（16%）中显示心脏毒性发生率更低。 脱发呕吐都比ADR少见；但掌跖红
3、斑和黏膜炎更多见。 可以用于年龄65岁，有心脏危险因素，以及过去已经用过ADR的MBC。,紫杉类治疗MBC现状,单药 一线治疗疗效25-50%，中位TTF3.5-6月。与蒽环类联合一线疗效：55-63%，中位TTF 7.8月。 紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。 紫杉类尤其是紫杉特尔已经成为新的药物临床研究和新药开发的参考药物。 常用方案：AT/ET/TAC等 研究进展： 紫杉类与非蒽环类联合（DX/D；GT/T） 两个紫杉对照研究（TAX311） 每周方案与3周方案对照（ CALGB 9840 ） 单药序贯与联合对照（GEICAM-9903）,紫杉类和非蒽环类联合化疗
4、,TTP,总生存,0,5,10,15,20,25,4 .2,6.1,Months,卡培他滨/泰索帝,泰索帝,Months,泰索帝+卡培他滨 vs 泰索帝单药 (III期),卡培他滨/泰索帝,泰索帝,XT 与Taxotere比较明显改善 RR (42% 与 30%), TTP (6.1 与 4.2月) 。 XT较 Taxotere 延长生存（14.5与11.5月 ），是蒽环类治疗过MBC患者的标准治疗。 XT 不损害QoL。 方便的剂量调整可以用于XT副作用的处理 。,XT与Taxotere对照研究结论,OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281
5、223,GEMZAR + Paclitaxel vs. Paclitaxel in Patients as frontline therapy for MBC,Treat until documented PD All sites of disease assessed every 8 weeks,GT arm Q3W,T arm Q3W,Day 1: Paclitaxel 175 mg/m 2 (3 hr) Gemcitabine 1250 mg/m2 Day 8: Gemcitabine 1250 mg/m2,Day 1: Paclitaxel 175 mg/m2 (3 hr),R A N
6、 D O M,KS.Albain et al. ASCO 2004,Interim analysis,Endopoint GT T P-value RR(95% C.I.) 40.8% 22.1% .0001 (34.9,46.7) (17.2,27.2) M-TTP(95% C.I.) 5.2 2.9 .0001 (4.2,8.6) (2.6,3.7) 6-month 37% 23% .0027 (progression free),KS.Albain et al. ASCO 2004,Interim overal survival,Deaths 160 183 Censored 40.1%
7、 30.2% M-OS(m) 18.5 15.8 (95% C.I.) (16.5,21.2) (14.4,17.4) 12-mon survival 70.7% 60.9% 18-mon survival 50.7% 41.9%,KS.Albain et al. ASCO 2004,Log rank P=.018 Hazard ratio 0.78(0.63,0.69),Endopoint GT(267) T(262),FDA 2004/5,随机化 (3周方案),泰索帝 75 mg/m2 d 1 卡培他滨 1250 mg/m2 bid d 114,泰索帝 75 mg/m2 d 1 吉西他滨
8、1000 mg/m2 d 1 , d 8,蒽环类失败后一线或二线 主要终点: PFS, ORR, TtTF 治疗至治疗失败或出现不可接受的毒性研究在 2004 年3月结束,n = 305,S. Chan etc. ASCO 2005 Abs.581,泰索帝+吉西他滨 vs 泰索帝+卡培他滨 (III期临床),S. Chan etc. ASCO 2005 Abs.581,泰索帝+吉西他滨 vs 泰索帝+卡培他滨 (III期临床),GD CD n=150 n=145 ORR 27% 31% (P=0.4537) 治疗周期数 754cycles 642cycles 手足综合症 0% 24% 腹泻 7
9、% 17% 粘膜炎 4% 16%,PFS, ORR, TtTF all efficacy parameters are similar,患者特征：预后较差，50% 器官患者有3个以上发生转移,Docetaxel and Paclitaxel 直接比较 治疗转移性乳腺癌 -Phase III (TAX 311 ),Ravdin P, Eur J Cancer 2003;1(Suppl 5):s201.Abstract 670,Docetaxel 100mg/m2 （1h）q3w,Paclitaxel 175mg/m2 （3h）q3w,R,至肿瘤进展,蒽环类治疗过的MBC N=449,N=225,
10、N=224,Objective Response in ITT population,Docetaxel Paclitaxel P value - ORR(CR+PR) 32% 25% 0.10 SD 38.2% 39.7% M-TTP(m) 5.7 3.6 .0001 95% C.I. 4.6-6.9 3.1-4.2 OS (m) 15.4 12.7 0.03 95% C.I. 13.3-18.6 10.6-14.8,Objective Response in Evaluable Population Doce Pacli P value ORR 37.0% 25.9% 0.02 SD 42
11、.9% 42.9%,泰索帝ORR高于泰素, 在ITT没有达到统计学显著性 差异（32% vs 25%, P值= 0.10）。在可评价病例分 别为37%和25.9%, P=0.02. TTP 明显优于泰素组（5.7m vs 3.6 m , P=0.0001） OS 明显优于泰素组（15.4m vs12.7m, P=0.03）,多 因素分析时P值0.001. 级血液和非血液毒性高于泰素 组，而泰索帝中位疗程数6，泰素4。,TAX 311 研究结论,Weekly Paclitaxel Superior to Standard Every-Three-Week Schedule for MBC CAL
12、GB 9840,MBC根据 一线或二 线治疗以 及HER2 状态，随 机分4组,standard paclitaxel (q3w),weekly paclitaxel,standard paclitaxel +H q3wB,weekly paclitaxel +H,CALGB 9840 (asco 2004 abstract #512). Andrew D. Seidman, MD, the studys principal investigator, of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,结果,RR明显以weekly paclitaxel 优于3
13、weekly,分别为40%和28% (p = 0.017; odds ratio, 1.61) 。增加trastuzumab对HER2-negative患者不增加疗效。 Weekly paclitaxel TTP更长， (p = 0.0008; adjusted hazard ratio, 1.45).trastuzumab 同样对HER2-negative没有明显作用。,患者对Weekly Paclitaxel耐受性更好，血液毒性轻，神经毒性高。,Higher-Dose Paclitaxel 没有改善转移性乳腺癌治疗效果 CALGB trial 9342 Eric P. JCO V22 N1
14、1 June 1 2004,确定Paclitaxel 3小时输注的最佳剂量。 474例MBC,过去接受过0-1个方案化疗。 随机分3个剂量组：175/210/250/mg/m2 3h q3w。,结果和结论：,RR分别为 23%, 26%, 和21% for the three regimens。剂量与疗效没有显示明显相关。 剂量与TTP相关性有统计学意义， (P = .04) 但是多因素分析差异不显著。 生存分析没有统计学意义。 高剂量组神经毒和血液毒性更多见，3组生存质量没有明显区别。,更高剂量Paclitaxel 3小时输注没有改善OR, SR和QOL。TTP略有改善，但是高剂量有更多毒性
15、。所以Paclitaxel 3小时输注，3周给药时，175mg/m2应考虑为最佳剂量。,OR: 31.8% (14 of 44 ; 95% CI 17.5-46.1), no CR. 7/14 docetaxel抗药者有效。 M- DR 6.1 months ( 2.1-12.7). M-TTP 5.0 months 临床SAE (3/4) :neutropenia (27.2%), leukopenia (25.0%), neuropathy-sensory (13.6%), febrile neutropenia (6.8%), anemia (2.2%), constipation (2
16、.2%), and edema (2.2%).,Weekly paclitaxel 对 docetaxel-resistant 转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。,Weekly Paclitaxel治疗 docetaxel抗药MBC: a single-center study.,研究设计: Paclitaxel (80 mg/m2) 每周方案， 44例docetaxel治疗进展的转移性乳腺癌。,Japan Sawaki M. Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9,每周凯素治疗紫杉类耐药MBC 两个Phase II Trial,OShaug
17、hnessy JA,凯素是纳米白蛋白紫杉醇, 是第一个通过受体介导通道(gp60),使 肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。,紫杉类耐药MBC，n=106,凯素 100 mg/m2 /W 3 doses, 1 week of rest,ORR 15% PFS 12ms 13% 1yr SR 38%,凯素 125 mg/m2 /W 3 doses, 1 week of rest,紫杉类耐药MBC，n=75,安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎,在MBC维持治疗的作用,Paclitaxel (200 mg/m2 ） Epirubicin (90 mg/m2),every 3 weeks
18、 8cycle N=550(215),CR/PR /SD,R,Paclitaxel (175 mg/m2 ）,no further chemotherapy,every 3 weeks 8cycle,*HR+ HT,Table : Results of Maintenance Therapy,联合和单药序贯化疗,ADR和Doce序贯和同时给药 一线治疗 MBC: (GEICAM-9903) Phase III Study,AT ：ADR 50 mg/m2 +Docetaxel 75 mg/m2 ,每 21 天.,Emilio Alba, Spain 2003 ASCO(Abstract 27)
19、.,A-T ：ADR 75 mg/m2 3 Docetaxel 100 mg/m23 q 21d,N=144例 MBC,过去用过ADR: 2疗程ADR, 再给4疗程docetaxel (A- T), 或3程 AT,再用 docetaxel 100 mg/m2 .,R,疗效和安全性分析,中粒减少： A- T arm AT arm P 29.3% 47.8 % = .02 （Asthenia, diarrhea, and fever more in the AT arm） ORR: 61% 51% M-DR 8.7 m 7.6 m M-TTPs 10.5 m 9.2 m M-OS 22.3 m 2
20、1.8 m NS,结论：序贯A T 较同时AT减少中粒下降，可作为MBC治疗选择。,单药序贯与联合化疗 Phase III JCOG 9802,AC 40/500mg/m2 6,Doce 60mg/m26,AC/Doce 交替6,R,MBC N=441,AC或Doce组PD后交换到对侧方案治疗, AC/D组PD后继续原方案再次治疗.,JCOG 9802临床研究结果,2005ASCO Updated OS ,初始Doce优于初始AC组,P=.04,单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP, 以及OS。 单药序贯组不良反应发生率较低，耐受性更好。,Her2 过表达的MBC的治疗,仍然需要进
21、一步解决的问题,Herceptin 的最佳剂量和给药方法？ 单药Herceptin（ H0650 ） 与细胞毒药物联合（ HO648g ） 联合1个还是2个药物？(BCIRG101/102) Herceptin治疗进展后还能再用吗？ 每3周还是每周给药？ 什么患者获益最大？ 可用于辅助治疗吗？,Trastuzumab First Line Monotherapy Study H0650 Response Rate,N=114 patients 2mg/kg Vs 4mg/kg Complete responses 7pt Partial responses 23 pt Overall resp
22、onse rate 30 pt (26%) Time to response 1.8mo Response duration 11-22mo,Comparative Study HO648g Overall Objective Response Rate,P - value 0.1038 0.0001,Comparative Study HO648g Time-to-Disease Progression,H + P (n = 92) median = 6.9 mo P (n = 96) median = 3.0 mo,H + AC (n = 143) median = 8.1 mo AC (
23、n = 138) median = 6.1 mo,p = 0.0003,p = 0.0001,Overall survival,CT patients treated with Herceptin after disease 24% 62% 65% progression,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 15 25 35 45,H + CT CT,Probability of survival,25.4 months (25%),20.3 months,RR=0.76 p=0.025,Time (months),Phase II trials of Herceptin pl
24、us docetaxel,Herceptin was administered as a 4mg/kg initial dose followed by 2mg/kg weekly until progression,Herceptin in combination with vinorelbine,1Burstein H, et al. J Clin Oncol 2001;19:272230 2Jahanzeb M, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;69:284 (Abstract 429),Herceptin plus gemcitabine,Pha
25、se II study (n=59) of Herceptin plus gemcitabine (1,200mg/m2 day 1 and 8 q3-weekly) RR = 33% (22/59) In patients with IHC 3+ disease, RR = 45% (17/38),OShaughnessy JA, et al. Breast Cancer Res Treat 2001;69:302 (Abstract 523),Herceptin in metastatic breast cancer Sumary,Evidence supports Herceptin t
26、herapy in HER-2 overexpressing metastatic breast cancer 1. Herceptin with chemotherapy in first line improved time to treatment failure increased response rates improved survival 2. Herceptin monotherapy active in first line and in second/third line favourable safety profile survival data in first l
27、ine not inferior to combination therapy,Miller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer.,Bevacizumab 10 mg/kg Days 1, 15 + Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1, 8, 15 (n = 365),Paclitaxel 90 mg/m2 Days 1, 8, 15 (n = 350),Patients with loca
28、lly recurrent or metastatic breast cancer, ECOG performance status score 0-1 (N = 715),Stratified by disease-free interval, number of metastatic sites, adjuvant chemotherapy, and estrogen receptor status,Bevacizumab Paclitaxel 1st line for Locally Recurrent or Metastatic Disease,Eastern Cooperative
29、Oncology Group (ECOG) 2100 trial First planned interim analysis of randomized, first-line, phase 3 trial,Miller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer.,Bevacizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic Disease,PFS sign
30、ificantly longer with combination therapy 10.97 months vs 6.11 months HR = 0.498 (95% CI, 0.401-0.618), P .001 Overall survival significantly higher for patients receiving bevacizumab + paclitaxel vs paclitaxel alone HR = 0.674 (95% CI, 0.495-0.917), P = .01 Overall response significantly better for
31、 patients treated with bevacizumab +paclitaxel 28.2% vs 14.2% for paclitaxel alone cohort (P .0001),Miller et al. ASCO 2005. Oral presentation during symposium, Advances in Monoclonal Antibody Therapy for Breast Cancer.,Bevacizumab Paclitaxel for Locally Recurrent or Metastatic Disease,Bevacizumab +
32、 paclitaxel regimen associated with more grade 3/4 adverse events vs paclitaxel alone,结论,Bevacizumab improves PFS when added to paclitaxel for treatment of locally recurrent or metastatic disease Improved overall survival and overall response Increased hypertension, proteinuria, neuropathy with beva
33、cizumab,Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor SU11248 for Heavily Treated MBC,Phase II trial ，N= 64 ，重度复治的MBC SU11248 6周方案：50 mg/d28 d, 休2周。 PR 14% ，SD 2% 。 近一半患者由于毒副作用需要调整剂量 Dose reduction, 17% Dose interruption, 31% Neutropenia (39%) 是最常见3级毒性。 最常见1-2级非血液毒性 Diarrhea, 56% Mouth pain, 49% Fatigue, 47% N
34、ausea, 44%,Miller et al. ASCO 2005. Abstract 563.,小结,细胞毒药物仍然是MBC的主要治疗手段， PLD显示与ADR 等效，但是心脏毒性更轻。 紫杉类每周用药比3周方案疗效更好，而且具有更好的耐受性。新型紫杉类显示对紫杉类难治性MBC具有长的肿瘤控制期，值得进一步确定其意义。提高紫杉醇剂量或维持化疗没有改善临床疗效。 单药序贯与联合化疗清楚证明具有同等疗效，但是患者的耐受性更好。,Herceptin 单药和联合方案具有十分显著的疗效，是Her2+MBC的首选治疗。 针对VEGF受体的人源化单抗- Bevacizumab，联合Paclitaxel，对Her2阴性MBC一线治疗改善PFS和OS。是首个在乳癌显示显著疗效的这类药物，特别是对Her2 患者，具有及其重要的意义。 MBC的治疗仍然是肿瘤医师面临的最大挑战,开发新药和新的治疗方法是目前主要方向. CCI-779 (雷帕霉素类似物) Ixabepilone( Epothilone类似物),谢谢,