2018年大肠癌化疗进展-文档资料.ppt

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1、结直肠癌 (CRC): 流行病学,结直肠癌是一个重要的大众健康问题 在美国及大多数的西方国家每20个人就有1人受影响 约占所有癌症的13% 约有50%的新诊断病人已进展为转移性CRC 5年生存率: 50-60%,结直肠癌的自然病程,30 晚期病人,70 可手术切除,100 例 新诊断患者,45 治愈,25 复发,5 局部晚期 不能手术切除,25 有远处转移,结直肠癌的治疗,诊断,晚期,局部肿瘤,(可切除),辅助性化疗,手术,治愈,局部晚期,手术 +/- 局部,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,70%,30%,辅助性化疗,45 %,25 %,5 %,25 %,0* 5FU/FA for s

2、ix months 1* Campto + 5FU/FA ; 5FU + FA 2* Campto + 5FU/FA ; 5FU/FA + Oxaliplatin,化疗在消化道肿瘤治疗中的地位,晚期、转移和复发病人的姑息治疗 根治性手术后的辅助化疗 新辅助化疗,消化道肿瘤化疗的常用药物,5-FU ADM MMC CTX VDS CCNU 铂类,大肠癌主要化疗药物简介,FUR FUDP FUDP FUTP RNA 5FU FdUMP FdUTP DNA FUdR FdUMP TS (抑制 DNA 合成),5-FU,5-FU 作用机制 抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，

3、阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成,5-Fluorouracil,TS,leucovorin,m-THF,DPD,RR,5FU,RNA,5FdUMP,5FdUDP,folates,DNA,5FUDP,catabolism,5FUdR,5FUMP,FGS,5FU治疗进程索引,1956-1970,1970s & 1980s,1990s,5-FU作为单药而被介绍 推注方案,合并5-FU的多药治疗方案受到评估 几乎没有进步,对于其代谢理解的改善及PK / PD所至的基本原理的应用, 用药途径有所改变 持续滴注方案 生化调控,提高5-FU疗效的 途径,合并使用生化调节剂

4、改变5-FU的给药方案,提高5-FU疗效的 途径 -合并使用生化调节剂,甲酰四氢叶酸（Leucovorin, LV，CF） 甲氨碟呤（Methotrexate,MTX） 干扰素（Interferon,IFN） 铂类,提高5-FU疗效的 途径 -甲酰四氢叶酸的增效机制,5-FUFdUMP与TS结合减少TMP合成 干扰DNA合成 扩大细胞内还原的叶酸盐池 提高5，10-甲酰四氢叶酸与FdUMP及TS三联复合物的稳定性,提高5-FU疗效的 途径 -改变5-FU给药方案,5-FU持续静脉输注的理论基础 5-FU半衰期短，单次注射细胞内结合率低 5-FU只作用于细胞周期S期的肿瘤细胞，某一时间点，多数实

5、体瘤中此期细胞比例较低 持续静脉输注使肿瘤细胞暴露于5-FU中的时间延长 机体总的耐受剂量较单次注射高,主要以5-FU为主的化疗方案,Mayo Clinic方案(LV 20mg/m2，继以5-FU 425mg/m2 静脉推注第15天，4周为一疗程） Roswell Park方案(LV 500mg/m2 2小时输注加5-FU 500600mg /m2 在LV输注1小时后静脉推注1小时，1周为一疗程) Ardalan方案(LV 500mg/m2 24小时输注，同时5-FU 2600mg/m2 24小时输注,1周为一疗程） De Gramont方案(LV 200mg/m2 2小时输注加5-FU 40

6、0mg /m2 静脉推注，然后5-FU 600mg/m2 24小时输注,第12天） Lokich方案(5-FU 300mg /m2/天持续输注10周或更长）,B 400,B 400,B 400,Bimonthly 48 h LV5FU,LV5FU2 (1984),FOLFUHD (1992),Simplified (1996),leucovorin m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m,LV5FU2方案与Mayo方案的比较,5-FU的半衰期很短(1020分钟),持续静脉输注可以使更多肿瘤细胞进入对5-FU敏感的S期,所以5-FU持续静脉滴注的疗效优于静脉推注 每疗程5-FU用药天数

7、缩短，避免了药物毒性蓄积 5-FU剂量较Mayo方案明显增加, 毒性明显降低,LV5FU2 RR 32,6% PFS 27,6 weeks OS 14,3 months tox grade 3-4 11.1%,C91,First-line LV-5FU2 in advanced colorectal cancer,Mayo-NCCTG RR 14,5% PFS 22,0 weeks OS 13,1 months tox grade 3- 4 22.9%,folinic acid bolus : 20 mg/sqm 5FU bolus: 425 mg/sqm D1-5 q 4 weeks,448

8、 patients,folinic acid 2h: 200mg/sqm 5FU bolus: 400mg/sqm 5FU 22 h infusion: 600 mg/sqm D1 & D2 q 2 weeks,Dukes C期结直肠癌的辅助化疗： 5-FU + FA,Impact, Lancet 1995,3 年生存率 对照 5-FU + FA Dukes B 90% 88% Dukes C 64% 76% Total 78% 83%,p = 0.029,- 复发率下降45% - 死亡率下降30%,人民医院化疗观察,评价大剂量甲酰四氢叶酸+5-FU持续输注48小时行结直肠癌术后辅助化疗的疗效

9、及毒副反应,病人选择与治疗方法,病人选择 经病理证实，行结直肠癌根治性或姑息性切除术后病人；功能状态02级；WBC4.0109 / L， Pt 100109 / L，肝肾功能正常；以往化疗停止一个月以上，病人本人同意参加本临床研究。 化疗方案 患者术后1周10天开始化疗，LV 200 mgm2加入5葡萄糖溶液中静脉点滴2个小时后5-FU 400 mgm2静脉推注，接着5-FU 600 mgm2持续静脉输注24小时，第12天。持续静脉输注泵应用美国百特公司(Baxter)的便携式输液泵（规格：REFCl009，Infusor LV 5.5mlh)。以上方案每三周重复一次，6个疗程为一个周期，次年

10、重复应用一周期。,观察指标,每疗程作一次全面体格检查 每疗程前后检查WBC、RBC、PT 每疗程前后检查肝功能、肾功能、乳酸脱氢酶(LDH)、血清胆红素、碱性磷酸酶(ALP) 每3个月行胸片、腹部B超及CEA检查，每6个月行纤维结肠镜 检查 化疗后两周内或下一疗程前详细记录前一疗程的化疗毒副作用 毒副作用评价按照WHO推荐的毒副作用评价标准,结 果,病 人 情 况,从2000年3月6日至2001年9月30日，我科应用48小时持续输注5-FU+甲酰四氢叶酸（LV5FU2）方案为139例结直肠癌切除术后患者行496周期辅助化疗。其中101例患者进入研究，男性61例，女性40例；年龄2781岁，中位

11、年龄64岁。,毒 副 反 应,本组101例病人共接受403个疗程的化疗 主要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘 分别有33.7%和11.9%的患者出现沿静脉或全身皮肤色素沉着 粘膜炎、腹泻、外周静脉炎、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低 上述毒副反应除食欲不振较严重外，其余各项反应均较轻，多为12度，停药休息期间病人均可恢复 其中一例发生较严重的肝损害被迫中止化疗,疾 病 进 展,本组完成第一周期化疗的38例病人中有7例（18.4%）出现疾病进展 中位疾病进展时间9个月,讨 论,LV5FU2方案化疗毒副作用较轻,本组病人共接受403个疗程化疗，3级以上的毒副反应共计12.0% 主

12、要的毒副作用为恶心和呕吐、食欲不振、脱发和便秘，病人大多可耐受，停药休息期间均可恢复 粘膜炎、腹泻、骨髓抑制、手足综合征等副反应发生率较低，与国内外学者报道一致,LV5FU2方案化疗毒副作用较轻,国内张力等报道外周静脉炎发生率较高，可能与其方案中5-FU用量较大有关 国外静脉炎发生率较低是由于广泛采用中心静脉置管来进行5-FU持续输注化疗 中心静脉置管有2040%的导管相关并发症，并且价格昂贵，病人活动也受一定限制 本组患者外周静脉炎发生率较低可能与化疗结束时应用少量生理盐水加地塞米松或罂粟碱冲管有关,LV5FU2方案化疗毒副作用较轻,本组发现分别有33.7%和11.9的患者出现沿静脉或全身皮

13、肤色素沉着，国内外均未见报道，其机制有待进一步研究,应用LV5FU2方案化疗可 获得较高的病情稳定率,De Gramont等的多项临床研究发现LV5FU2方案较5-FU静脉推注方案治疗晚期结直肠癌有较高的缓解率和病情稳定 本研究初步结果显示，本组完成第一周期化疗的38例病人有81.6%的患者病情稳定,治疗结直肠癌的新药,口服氟嘧啶类药 (UFT+LV, S-1, Capecitabine, BOF-A2, Eniluracil + 5FU) 叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 (Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331) 拓扑异构酶 I 抑制剂：CPT-11(

14、伊立替康) 草酸铂 (奥沙利铂, L-OHP),商品名：乐沙定 通用名：草酸铂，奥沙利铂，草酸铂 第三代铂类药物，用1,2-二氨环已烷基团替代CDDP的氨基则产生草酸铂，为法国研制。铂原子与DNA形成交联，阻断复制和转录。与5-FU有协同作用。与其它铂类衍生物无交叉耐药性。 对大肠癌、卵巢癌疗效较好 用法： 单药，130 mg/m2，静滴2小时，d1，每3周重复 联合，剂量酌减,草酸铂（L-OHP）,作用机制,二氨环己烷基团（DACH）铂 与DNA上的碱基作用，引起DNA 复制障碍，抑制细胞分裂 与DNA的结合速率比顺铂快10倍 克服肿瘤对铂类药物的耐药性,不良反应 神经毒性：剂量限制性毒性，

15、为蓄积性、可逆转的外周神经毒性，主要表现为感觉迟钝和/或感觉异常，遇冷加重，发生率为82%，其中12%出现功能障碍 胃肠道毒性：腹泻发生率30.4%，其中3、4度为4% 血液学毒性：发生率不高，严重者少见 有效率 单药治疗 10% L-OHP+5-FU 28 65%（？） L-OHP+5-FU/FA 24 58%（？）,草酸铂: 注册，剂型，剂量,注册： 法国结直肠癌二线化疗（1996） 法国结直肠癌一线化疗（1998） 欧洲一线化疗（1999） 美国一线化疗（2000年3月16日遭拒绝）：数据不足 剂型：50 mg/支，100 mg/支 滴注用冻干粉 价格：3702元/支，每个疗程约1480

16、0元 剂量方案： 130 mg/m2，2 6 小时静滴，每3周（单药或联合） 85 mg/m2，2 6 小时静滴，每2周 时辰调整法正在研究中：连续24小时静滴，高峰在下午4.00，30 mg/m2/d，共5天，总剂量 150 mg/m2，每3周（16天间隔）,对5-FU治疗失败的复发性患者 共3个II期临床研究，其中2个使用的是推荐剂量 无III期研究 平均缓解率约为10.4%, 但在2个研究中变异较大 3 to 19% ( Machover et al.) 1.7 to 18% ( Diaz Rubio) 8个月的中位生存期仍变异较大（4+ 18.5个月） 时辰调整法并不比常规方法优越 大

17、多数患者（ 85%）的 PS 为 0-1 因此在单药二线中L-OHP并不具备优势,草酸铂单药二线,草酸铂 联合 5-FU/FA 一线化疗,时辰调整：1个法国医疗单位的1项研究 - II 期研究结果未被 III 期研究所证实 - 缓解率增加但生存率未增加（除外Levi1994年结果，但病例数太少） - 设备复杂、操作烦琐（需要多通道程控泵和精心安排） De Gramont III 期研究（唯一未用时辰调整的 III 期研究） - 缓解率和TTP改善，但生存率未提高 - 生存质量（Seymour ASCO 1999）：LV5FU2组中有改善趋势 - 不良反应：中性粒细胞减少 3 4 级 = 40%

18、 腹泻 3 4 级 = 12% 粘膜炎 3 4 级 = 6% 神经毒性 3 4 级 = 18% 神经毒性简介（Gilles-Amar / ASCO 1999） - 严重神经毒性多发生在15周后 - 可在6个月内部分缓解,缓解率 : 49% vs 22% (p 0.001) PFS延长 : 8.1 mo. vs 5.9 mo. (p= 0.05) 总生存期: 15.9 mo. vs 14.7 mo. (p = 0.13),Study 2962 - NDA 21-063- March 2000,LV5FU2 vs LOHP + LV5FU2 (FOLFOX4) 一线化疗,(N= 210 病人 /组

19、),每项临床研究中病例数少 数据变异性较大 有效率：20 45% 生存期：7 17 个月 缓解率较高的结果出现在超出推荐剂量的、较高的L-OHP组（100 mg/m2 q 2 week） De Gramont（FOLFOX 2）研究报道的生存率延长未被其它研究所证实,草酸铂 联合 5-FU/FA 二线化疗：结论,奥沙利铂5FU联合治疗CRC,oxaliplatin 85 mg/m2,A. de Gramont, et al，J Clin Onco 2000;18:2938-2947,LV5FU2 + oxaliplatin （FOLFOX4方案）,（2周为一周期）,奥沙利铂与结直肠癌,Firs

20、t-line oxaliplatin in advanced colorectal cancer,LV5FU2 RR 22,3% PFS 26,1 weeks OS 14,7 months,FOLFOX4 RR 50,7% PFS 35,6 weeks OS 16,2 months,folinic acid 2h: 200 mg/sqm 5FU bolus: 400 mg/sqm 5FU 22h infusion: 600 mg/sqm D1 & D2 q 2 weeks,C95,420 patients,folinic acid 2h: 200mg/sqm 5FU bolus: 400mg/

21、sqm 5FU 22 h infusion: 600 mg/sqm oxaliplatin 85 mg/m D1 D1 & D2 q 2 weeks,结果：缓解率及无进展生存期,患者数 210 210 ORR 22.3% 50.7% .0001 CR 1(0.5%) 3(1.4%) PR 45(21.4) 102(48.6%) SD 51.0% 31.9% PD 16.2% 10.0% PFS 6.2个月 9.9个月 .0003,LV5FU2 LV5FU2 + Oxaliplatin p,A. de Gramont, et al，J Clin Onco 2000;18:2938-2947,LV

22、 m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m oxaliplatin m,FOLFOX regimens,LV m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m oxaliplatin m,FOLFOX regimens,草酸铂 主要缺点：神经毒性,临床表现 急性、一过性（肢体、口周皮肤）感觉异常如触物感痛或感觉迟钝 遇冷加重 可在静滴期间或末期发生，多见于剂量 90 mg/ m2 症状的强度和持续时间随疗程增加而增加：如剂量达 780 mg/m2时 3 级神经毒性发生率大于10% 感觉神经异常在所有接受 4 个疗程的患者中均发生 神经毒性分级： 1 级: 持续时间 1 周 2 级: 持

23、续时间较长，但在 2 个疗程间恢复 3 级: 持续时间在 2 个疗程间不能恢复 4 级: 影响功能,草酸铂 主要缺点：神经毒性, 3 级神经毒性发生率 10% 6 疗程 ( q3wks=780 mg/m2) 50% 9 疗程 (q3wks=1170 mg/m2) 40% 的患者出现功能障碍 危险因素：累积剂量 无预防和治疗方法 治疗中断后可缓解 83% 的患者在 3 4 个月内部分缓解 41% 的患者在 6 8 个月内完全缓解 = 17% 的患者在治疗中断 49 个月后仍不能缓解,商品名：10-羟基喜树碱，HCPT 由中国科学院上海药物研究所研制，1977年进入市场，1986年又核发新的批准生

24、产文号 拓扑异构酶 I 抑制剂，针剂为钠盐，开环形式，需在体内转化为闭环形式才有细胞毒作用（转化比例：1/4 ）。 主要适应证：肝癌，胃肠道肿瘤，膀胱癌 用法：每日 20 mg，连用10日，每3周重复,羟基喜树碱（Hydroxycamptothecine）,通用名/ 化学类别 通用名: 伊立替康 (CPT-11) 化学类别: DNA拓扑异构酶I抑制剂 剂型 / 给药途径 静脉滴注剂型 ( 已注册) 开普拓静脉滴注浓缩液 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 避光保存 口服剂型正在开发中,概 论,CPT-11 (开普拓),开普拓使由拓扑异构酶-1及DNA形成的复合物稳定 (拓扑异构酶

25、-1：一种在结直肠癌细胞中过度表达的酶，是正常的黏液细胞表达的14 至16倍) DNA 的不可逆性损伤 细胞死亡,推 400,推 400,200,600,600,200,180,LV5FU2/CPT-11 (1996),FOLFIRI 1 (1997),LV mg/m2 (l-LV 1/2 dose) 5-FU mg/m2 CPT-11 mg/m2 羟基脲,400,2000,180,FOLFIRI 2 (1998),推 400,400,2400-3000,180,De Gramont, ESMO 99,与5-FU 不同用法的联合 研究方案,LV m (l-LV 1/2 dose) 5-FU m

26、 CPT-11 m hydroxyurea,400,2000,180,FOLFIRI 2 (1998),FOLFIRI 1 (1997),FOLFIRI 3 (2000),FOLFIRI regimens,First-line CPT-11 in advanced colorectal cancer,Mayo RR 21% PFS 4,3 months OS 12,6 months,5-FU/LV+CPT-11 RR 39% PFS 7,0 months OS 14,8 months,0038,683 patients,CPT-11 RR 18% PFS 4,2 months OS 12,0

27、months,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 美国 III期临床),设计 开普拓/FU+叶酸 Mayo 开普拓 病人数 225 219 223 总有效率 51% 29% 30% 确认有效率 39% 21% 18% PFS (mths) 7.0 4.3 4.2* 生存期 14.8 12.6 12.0 4级中性粒减少 24% 42% 12% 3-4级腹泻 23% 13% 31% * p0.01 ; LB Saltz ASCO 1999,CPT-11/5-FU/LV 5-FU/LV N=(231,198) N=(226,187) Study 0038 39% 21% Study V303 35%

28、22% 综合 37% 21%,确认的缓解率 (0038,V303),确认缓解 ：客观缓解4周 *Chi-square test Cochran-Mantel-Haenszel test,p0.005*,p0.0001*,p0.0001,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 欧洲及美国 III期临床,C95 DEB-95-OXA-1 grade 3-4 toxicity,Per patient,%,evolution of a regimen,结论: 开普拓联合 5-FU/FA 对照单用 5-FU/FA,开普拓与5-FU/FA推注联合应用 :明显地: 提高缓解率 延长总生存期 延长无疾病进展时间 防

29、止PS快速恶化 联合方案的副作用： 可预见的， 可控制的， 可逆的 开普拓 联合 5-FU/FA的每周方案，可认为是转移性结直肠癌一线治疗的新标准 L. Saltz,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 （美国 III期临床),剂量及用法,推荐用药剂量及时间： 静滴30至90分钟 1) 单药 欧盟及美国 - 350 mg/m, 30 to 90 分钟 IV 每 3 周 - 100-125 mg/m/周，连续4周，每6周重复 日本 100-125 mg/m/周 2) 与 5FU/FA联合 - CPT-11 (180 mg/m q 2 wk) 与 de Gramont方案 - CPT-11 (80 m

30、g/m q wk for 6 wk out of 7) 与 AIO 方案 - CPT-11 (125 mg/m q wk for 4 wk out of 6) 与 静推 5FU/FA 方案 (US),总 论,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 欧洲及美国 III期临床),开普拓 联合 5-FU/FA 对照单用 5-FU/FA 治疗转移性结直肠癌, 明显地: 提高缓解率 延长总生存期 延长无疾病进展时间 防止PS快速恶化 联合方案的副作用是，可控制的，非累积的，可逆的,结 论,开普拓 联合 5-FU/FA 是 转移性结直肠癌一线治疗的一大进步 =新标准,开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 （欧洲及美

31、国 III期临床),CPT-11/5-FU/LV 5-FU/LV CPT-11 N=205 N=203 N=195 试验后治疗的病人 52% 70% 79% 以CPT-11为基础 1% 38% 3% 以CPT-11+5-FU为基础 14% 18% 9% 以5-FU为基础 31% 10% 64% 其他治疗 8% 4% 3%,二线治疗 (Saltz),开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效 （美国 III期临床),evolution of a regimen,oxaliplatin or irinotecan in advanced colorectal cancer,FOLFIRI,FOLFOX6,C

32、97,226 patients,FOLFOX6,FOLFIRI,GERCOR with AVENTIS,C97 TREATMENT SCHEDULE,B 400,400,2400-3000,FOLFOX6,dl-leucovorin 2h 5-FU bolus+46h oxaliplatin 2h irinotecan 2h,C97,Sample size determination : - Two-tailed logrank test with an a risk of 0.05 and a power of 80% - Hypothesis : difference in percent

33、age of patients without progression at 15 months Arm A : 60% Arm B : 40% 218 patients were to be included 49 events, 109 patients per group were required,C97 OBJECTIVES,Compare the efficacy of the 2 therapeutic sequences Primary end-point : Overall time to progression after 2nd line treatment Second

34、ary end-points : ORR, TTP % patients treated in 2nd line Safety profile Overall survival,C97 INCLUSION CRITERIA,Histologically proven CRC, metastatic disease Unresectable metastases No prior CT except adjuvant CT if ended 6 months before study entry 18-75 years WHO PS 2 Adequate hematological, renal

35、 and liver functions Signed informed consent,C97 POPULATION,C97 PATIENTS CHARACTERISTICS,C97 EFFICACY ENDPOINTS (1),FOLFOX,14.4 months,p = 0.65,FOLFOX,11.5 months,Median time to progression,FOLFOX,20.4 months,p = 0.9,FOLFOX,FOLFIRI,FOLFIRI,FOLFIRI,FOLFIRI,21.5 months,Median survival,口服氟嘧啶类药,第一代 - 口服

36、 5-FU - 口服替加氟 （Tegafur） 第二代 - 优福啶（UFT ） - 氟铁龙（去氧氟尿苷，Doxifluoridine） 第三代 - 希罗达（XELODA） - UFT + 叶酸 - S-1 - Eniluracil + 口服5-FU,希罗达 (capecitabine) - 罗氏公司,体内经羧酸酯酶代谢成 5-DFCR 转变成5DFUR(氟铁龙) 5Fu (肿瘤组织内) 临床前：抗肿瘤活性 5FU 或 5DFUR 对 5FU 耐药细胞株有活性 以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。 I 期 MTD 1657 mg/m2/d，连续口服 (Bid) 2 周，毒性为腹泻、恶心、呕吐。 II

37、 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加疗效(24%) 已批适应症: 转移性乳腺癌(3线)，98年5月在美国上市，大肠癌目前正在做3期临床，ORR提高，但PFS和生存期无改善,实体肿瘤客观评价标准（1）,完全缓解（CR）：所有可见病变完全消失并至少维持4周以上 部分缓解（PR）：肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，并维持4周以上。 好转（MR）：肿瘤病灶的俩径乘积缩小25%以上，但50%且无新病灶出现,实体肿瘤客观评价标准（2）,病变进展（PD）：肿瘤病灶两径乘积增大25%，或出现新病灶。 稳定（SD）：肿瘤病灶俩径乘积缩小25%，或增大25%，无新病灶出现 总缓解率=CR（%）+PR（%）,