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1、妇产科出血与血栓性疾病的检测与临床应用 安徽省立医院血液科 吴竞生 . .,. .,一、出血性疾病的分类 血管壁功能异常 遗传性（毛细血管扩张症、家族、单纯性） 获得性（过敏性紫癜、血管炎、免疫性） 数量 遗传性、 获得性 Aa 、巨核、免疫性、 ITP、DIC 血小板异常 数量 （ET，CML） 功能异常（GT、BS、颗粒性） 凝血功能障碍 遗传性（血友病、 VWD、其他凝血因子缺乏） 获得性（VK缺乏，肝脏病，DIC、药物） 病理性抗凝物质 凝血因子抑制物 肝素样抗凝物质；狼疮样抗凝物 纤溶亢进 遗传性t-PA/u-PA抗纤溶酶 获得（DIC，血栓症）,.,二、妇产科凝血障碍,非妊娠期：月
2、经过多，子宫内膜间质细胞无脱模化，凝血障碍 及纤溶亢进，引起出血。 功血占妇科门诊约10%，青春期和更年期功血约85%。 妊娠期： 血友病A携带者：FVIII;vWF; 24-34周50%：产后出血FVIII浓缩物替代治疗； FXIII/Fg缺乏：异常胎盘植入，胎盘早剥：产前出血，冷沉淀或Fg; FXI/FV/FVII缺乏：有出血并发症史者替代治疗,.,三、妊娠期先天性或获得性出血性疾病,面临孕妇（分娩及产后）与孩子（胎儿、新生儿）双重挑战。遗传性：血管性血友病； 凝血因子缺乏/携带者 获得性：凝血因子抑制物 血栓性微血管病（DIC） 处理：患者评估出血风险，替代治疗 携带者检出：遗传咨询 高
3、危胎儿（性别、致病基因检测） 11-14周绒毛膜；15-20周羊膜腔穿刺，分娩：脐带血。 血液科、产科、麻醉科综合护理团队：产前后处理，分娩方式,产后出血（PPH）-4T,Tone 宫缩乏力 Trauma 产道损伤 Tissue 胎盘因素 Thrombin 凝血功能障碍,70%,10%,20%,1. Williams Obstetrics, edition 21, 2002; McGraw-Hill Professional 2. Stones et al. Risk factors for major obstetric hemorrhages. J Obs Gyn Reprod Bio 1
4、993;48:15,1%,产后出血死亡率10%（美国）！,产后凝血功能障碍原因,血液系统疾病 遗传性凝血功能障碍、血小板减少/功能异常。 肝脏疾病 重症肝炎、妊娠期急性脂肪肝 产科DIC 羊水栓塞、胎盘早剥、死胎滞留、重度子痫、HELLP综合征 其他 消耗性凝血/稀释性凝血障碍,*Clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. Obstetrics and Gynaecology 2006;108:1039-1047.,四、实验室检查,Coagulation Cascade,M-C Poon, MD,Slide 10,
5、PT,TT,APTT,PT - APTT, TT, PLC - N,HMWK,XII,PK,XI,IX,VIII,VII,X,V,II,I,外源途径异常： FVII缺陷 共同途径异常：FX、FV、FII缺陷 最终途径异常：Fg 抑制物 遗传性（基因缺陷） 肝脏病（合成） VK缺乏、华法林 （合成） DIC（消耗） FVII:C、FV:C、FX:C、FII:C、Fg,病例1、遗传性FVII缺乏症,患者，女，38岁，初次妊娠36周 既往：自幼牙龈反复出血，月经量多 家族史：其姐有类似出血，反复流产，父母近亲结婚 查体：轻度贫血貌 实验室：PT21”; APTT34; TT25; Fg1.65g/L
6、; FVII:C12%; FII:C69%; FV:C93%; FIX:C81%; FX:C76% 诊断：遗传性FVII缺乏症 处理：剖腹产（FVII缺乏症;脐带绕颈）； 围手术期rFVII替代治疗:术前1小时30ug/kg(1mgx2支）IV, 30分钟PT 9”,麻醉，手术手术顺利，出血量200ml，母子平安。,APTT - PT, TT, PLC - N,内源凝血途径异常： 出血:FVIII、FIX、FXI缺陷及抑制物 不出血:FXII 血友病A、B， FXI、FXII缺陷 血管性血友病(vWD) DIC 肝脏病 抗凝剂（肝素）,PT,TT,APTT,HMWK,XII,PK,XI,IX,
7、VIII,VII,X,V,II,I,12,获得性血友病诊断流程,血友病A/B,FXI,FXII 缺乏,vWD,孵育试验 37，12h,F:C未完全 消失，有残留,AHA,F:C完全消失，无残留,HA抑制物,抑制物定量检测（Bethesda 法）,获得性血友病A（acquired hemophilia A, AHA）,既往无出血史和无阳性家族史患者产生抗FVIII自身抗体，中和或 灭活F活性，引起F水平降低，导致患者自发性出血，甚至威胁生命 的出血并发症。 多成年发病，男女均可发病。发病率1.5/10万/年。 继发于恶性肿瘤、自身免疫性病、围产期女性等，1/2无明显诱因。 早期诊断和出的早期治疗
8、是AH成功的关键。,17例获得性血友病A的临床研究 郑昌成 刘欣 丁凯阳 杨会志 皖湘 吴竞生*,17名患者，男6（35.3%），女11（64.7%），50.4岁(1879岁), 首发症状：深部肌肉出血（臀部和髂窝），血肿（9/17例, 52.9%）； 皮肤大片瘀斑（9/ 17例，52.9%）。 基础疾病：自身免疫性疾病8例；慢支2例；哮喘和肺癌各1例； 输卵管妊娠1例，胰腺炎1例； 无基础疾病者3例。 实验室检查：FVIII:C 3.443.28 %（0.4 14.7 %） FVIII:Ab 6.54.7 BU（2 15 BU）,GPiIb/IIIa,GPiIb/IIIa,血管性血友病 (W
9、illebrands disease ,vWD) 常染色体显性或隐性遗传，发病率约1：1000 一期止血障碍+继发性凝血障碍，vWF+FVIII，,BT+APTT,血管性血友病诊断与治疗中国专家共识（2012）,【诊断】 1，有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性或隐性遗传规律。 2，有自发性出血或外伤、手术后出血增多史，并符合VWD临床特征。 3，血浆VWF:Ag30%和/或VWF:RCo30%； FVIII:C30%见于2N型和3型VWD。 4，排除血友病、获得性VWD、血小板型VWD、遗传性血小板病等 VWD分型诊断参见附表,.,血管性血友病（vWD）妇产科表现与处理,非妊娠期：月经过
10、多 妊娠期：vWF; 3型vWD：vWF需替代治疗（含vWF的FVIII浓缩物） 1型：仅产后出血可用DDAVP; 分娩后：vWF29%，产后大出血或迟发性出血,病例2、血管性血友病（vWD）,女性,16岁, 长跑后右下肢肿胀1天疼痛 既往：自幼反复鼻衄，月经量多。 PE: 轻度贫血貌，右下肢肿胀，压痛明显。 CT：右下肢软组织血肿。 实验室检查： Hb 82g/L ;BT20”;APTT44.7”;PT11.7”;TT15.2” ADP（2um)59.8%; Risto: 10.1% vWF:Ag 21.7%;FVIII:C 25%, 血浆各种分子量多聚物 诊断:vWD(I型) 治疗:DDA
11、VP;FVIII浓缩物,PT,TT-N,APTT,PT 、 APTT 、 TT-N PLC - N,HMWK,XII,PK,XI,IX,VIII,VII,X,V,II,I,VK依赖性凝血因子 VK拮抗剂(华发林/鼠药) 肝脏病(HELLP综合征,妊娠急性脂肪肝） FV FV+FVIII,PT,TT,DIC,APTT,APTT 、 PT 、TT PLC ,HMWK,XII,PK,XI,IX,VIII,VII,X,V,II,I,DIC是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系， 导致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并 继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。 DIC不
12、是一个独立的疾病，而是众多疾病复杂病理过程中的中间环节。其主要基础疾病包括严重感染、恶性肿瘤、病理产科、手术及外伤等。,弥散性血管内凝血（DIC ） 妊娠期血栓性微血管病,DIC诊断中国专家共识（2012年修改稿）,DIC必须存在基础疾病，结合临床表现和实验室检查才能作出正确诊断。DIC是一个复杂和动态的病理变化过程，不能仅依靠单一的实验室检测指标及一次检查结果作出结论，需强调综合分析和动态监测。 一般诊断标准 1.临床表现 （1）存在易引起DIC的基础疾病。 （2）有下列一项以上临床表现： 多发性出血倾向； 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克； 多发性微血管栓塞的症状、体征。,DIC诊断中国
13、专家共识（2012年修改稿）,2.实验检查指标同时有下列三项以上异常 血小板100109/L或进行性下降。 血浆纤维蛋白原含量1.5g/L或进行性下降，或4g/L。 PT缩短或延长3秒以上，或APTT缩短或延长10秒以上。 血浆FDP20mg/L，或D-二聚体升高或阳性，或3P试验阳性,中国弥散性血管内凝血诊断积分系统 （Chinese DIC Scoring System，CDSS，2017年,ISTH使用DIC的积分系统进行诊断。 为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化，统一诊断标准， 中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通过多中心、大样 本的回顾性与前瞻性研究，建立了CD
14、SS ，此诊断积分系统已写入”DIC诊断中国专家共识”（2017年版）。 该系统突出基础疾病和临床表现的重要性，强化动态监测原则， 简单易行、易于推广，使得有关DIC诊断标准更加符合我国国情。 此外，DIC是一个动态的病理过程，检测结果只反映这一过程的某一 瞬间，利用该积分系统动态评分将更有利于DIC的诊断。,28,中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（CDSS，2017,29,中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（CDSS）2017 注：非恶性血液病：每日计分1次，7分DIC；恶性血液病：临床表现第一项不参与评分，每日计分1次，6分DIC,病例3、病理产科DIC,患者女性，28岁，剖宫产术后切口血液
15、不凝 术中呼吸困难及烦躁不安，继而紫绀，抽搐，四肢散在瘀斑， 查体：体温36.5，脉搏100次/分，血压86kPa，呼吸28次/分。 实验室：APTT 120.6s ；PT60.2s ；TT45.6s；Fg 1.0g/L (4.5g/L)； D-二聚体 500mg/L (0.5mg/L)；PLT20109/L；Hg38g/L 诊断；产科意外（羊水栓塞）合并急性DIC、失血性贫血、休克。 治疗：扩容、升压、纠酸、地塞米松20mg， FFP 2000ml；Fg10g；血小板4u；红细胞20u 24h血压正常，DIC指标正常；1周后痊愈出院。,出凝血筛查试验临床意义分析,血小板 功能异常 / 血管异
16、常 / FXIII缺陷,血小板 数量/板功能异常,内源途径异常 血友病A/B、 FXI缺乏 vwD 肝素抗凝、 因子抑制物,外源途径异常 肝脏病、 VK缺乏、 口服抗凝、 FVII缺陷等,VK因子缺乏 共同途径异常 FX、FV、FII 缺陷 FV+FVIII缺陷 抗凝物质,DIC、 严重肝脏病,有出血表现,Fg 缺陷、 原发纤溶 肝素,妇产科血栓性疾病,一、妇科与VTE,妇科肿瘤+血栓：发生率10%30%。 卵巢癌+V血栓：术前占3.7%4.5%；术后13.2%；化疗血栓6.5 子宫内膜、宫颈癌+V血栓：11.7%； 国内:早期宫颈癌术后+DVT 7.8%（19/243）。 妇科肿瘤+血栓:增
17、加治疗难度，降低生存质量及缩短生存期， 妇科肿瘤研究的热点。,.,(一）解剖因素 1、 女性盆腔静脉：壁薄，缺乏弹性，扩张和弯曲静脉丛，血流淤滞； 2、肿瘤压迫盆腔静脉。 （二）肿瘤相关性因素 1. 肿瘤促凝物质：TF；癌促凝物质（CP）：激活FX。 2. PAI-1：纤溶。 3. 血管壁损伤：肿瘤侵及血管壁内皮细胞或血管外侵袭。 （三）治疗相关性 1、长期卧床、 2、手术、感染、中心静脉置管、动脉导管、化疗、放疗、激素等。,二、病因及发病机制,三、妊娠与血栓,孕妇生理高凝,纤溶活性降低: 适应分娩止血生理性自我保护机制 （1）F10倍；F100%300%；F120%180%，Fg非孕1.5倍
18、 （2）纤溶活性：tPA/uPA；PAI-I (胎盘源） （3）抗凝：PS、AT； （4）子宫压迫腹腔，盆腔：下肢V压血液淤滞； （5）易栓症、家族史、高龄等。 妊娠相关VTE3-7倍非妊娠：DVT/PE:1.72例/1000次生产,产后死亡率9-13%（美国） 产后第1周妊娠期；6-8周仍危险。,四、易栓症（Thrombophilia）,1937年Nygaard和Brown:突发大动脉闭塞/VTE,称”易栓症” 1965年Egeberg：一例自幼反复静脉血栓的AT缺陷挪威家系血栓。 易栓症:遗传因素导致易发生血栓，A/V血栓为主要临床表现。 广义: 遗传性或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白
19、缺陷或代谢障碍 所致的易发生血栓栓塞疾病的倾向。 涉及多学科,主要为原因不明年轻人血栓.,血凝概述（人体生理性抗凝系统 ）, Werfen. 所有的rights reserved. Confidential. For internal use only.,38,（一）易栓症的分类,遗传性 （ 基因突变） 获得性 抗凝蛋白缺陷 恶性肿瘤（Trousseau综合征） 抗凝血酶AT 缺陷（1965年） 抗磷脂抗体综合征(APS) 蛋白C缺陷（1981年） APL、PNH、MPD 蛋白S缺陷 （1984年） 凝血因子增加或异常 创伤与围手术期 凝血因子缺陷 妊娠与产褥期 FV Leiden 制动、经济
20、舱综合征 FII 20210A 药物（避孕药、激素等） 异常纤维蛋白原血症 老龄 纤溶蛋白缺陷 血型（非O 型） 异常纤溶酶原血症 脂蛋白 tPA缺乏 PAI-1增加 代谢缺陷 高同型半胱氨酸血症,（二）遗传性易栓症临床表现,静脉血栓为主，反复VTE（DVTPE)为特点 多50岁发病 男女均可发病 可有VTE家族史 罕见部位的血栓形成（大脑窦、肠系膜静脉、门静脉） 反复流产、死胎、早产、胎儿宫内发育迟缓、先兆子痫(胎盘血栓） VK拮抗剂诱发的皮肤坏死 新生儿暴发性紫癜（纯合子蛋白C或蛋白S缺陷）,（四）静脉血栓栓塞（VET)诊断流程,1、临床验前概率CPTP：诊断计分法(三级评分wells/D
21、VT; Geneva PE) 2、D-Dimer ：非创伤性，排除性诊断（NVP） CPTP1+D-Dimer50%排除（高CPTP：D-Dimer价值有限 3、影象学：确诊金标准(US,CTPA) 4、抗凝因子检测（表型与基因型诊断）,1、临床可能性评分(妊娠适用？）,2、DD水平的临床意义,DD 500 ng/ml 进一步观察,DVT/PE DIC 肿瘤 败血症 老年, 手术后，产后 OAC,500 ng/ml 排除 VTE 临界值（阴性预示值） (0.5 g/ml) (选择阴性预示值98%试剂) 孕妇1.5 ug/ml(FEU)/ 3-4ug/ml (DDU).,妊娠与D-D,孕妇处于高
22、凝状态，主要是因为机体促凝因子，抗凝蛋白，纤维蛋白降解减慢。 随孕期增加，D二聚体逐渐，直至产后才开始下降。 孕妇排除诊断DVT cut-off值为1.5 ug/ml(FEU), 或者3-4ug/ml (DDU).,3、DVT影象学诊断-金标准 妊娠DVT多左侧（85%），多近端（72%）,4、确诊试验,PC系统,AT,FV Leiden 凝固法,PC 凝固法,游离型PS 凝固法,阳性,纯合子或 杂合子,发色法 免疫法,总PS 免疫法,阳性,正常,PC缺乏 I型,PC缺乏 II型,基因分析,阳性,正常,PS缺陷症 I型,游离型PS 免疫法,正常,阳性,PS缺乏 II型,C4b结合 蛋白增高,阳
23、性,正常,AT缺陷症,PC、PS FV Leiden 正常,狼疮抗凝物 APTT+dRTT 磷脂依赖性,FVIII 凝固法,阳性,阳性,阳性,DVT患者抗凝蛋白缺乏发生率（赵永强）,病例4、遗传性蛋白S缺乏症,患者，女，34岁， “产后左下肢深静脉血栓”，拟二胎咨询 既往：6年前产后一周DVT, 抗凝治疗一个月，无高血压和糖尿病史。 家族史：阴性，父母亲非近亲结婚。 彩超:左下肢陈旧性DVT再通。 实验室：凝血四项（正常）， PC、AT、LA、ACA,2-GPI均正常 PS：33%，游离PS:Ag39,上图为待测DNA 样本；下图为正常参考基因 结果：待测样本PROS1基因14号外显子发生 杂
24、合型错义突变c.1681CT（p.Arg561Trp），提示遗传性蛋白S 缺乏症。 建议： 1、直系亲属检测PROS1 基因； 2、华法林治疗VTE时，因PS亦为VK依赖， 应严密监测INR； 3、下肢外伤、大手术时应积极预防VTE； 4、妊娠时应按时复查D-二聚体，产后应 预防VTE至产褥期之后； 5. 避免久坐。,华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所 易栓症筛查：人PROS1 基因突变分析，2016-09-03,四、抗磷脂抗体与抗磷脂综合征 （antiphospholipid syndrome，APS）,由APA抗体引起的一组临床症状： 动脉或静脉血栓及/或妊娠并发征为主要临床表
25、现， 且患者血浆中存在抗磷脂-蛋白自身抗体的一种自身免疫性疾病。,APS-伴APA的自身免疫性疾病,血栓 任何血管, 包括卒中,产科并发症,（一）APA引起血栓的机制,确切机制尚未完全清楚。 APA可引起动物血栓或流产。 APA持续(+):30%血栓栓塞；40%APS。 血栓:60%以上APA(+) 。 涉及血管内皮，血小板，凝血与抗凝，纤溶等多个病理环节。 特点：血管内皮免疫损伤; APA结合依赖磷脂的抗凝蛋白（2GPI；Annexin），促进凝血。 。,（二）抗磷脂抗体的特异性 (Galli et al. Lancet 1990; Mc Neil et al. 1990),抗体,阴离子磷脂
26、,靶蛋白,抗体,阴离子磷脂,2GPI-抗2GPI抗体结合抗凝血栓,1、b2-GPI-抗 b2-GPI抗体,b2-GP I,281-288位半胱氨酸区正电荷精氨酸 与带负电荷磷脂结合构象改变 暴露与磷脂结合位点 2GPI-FXa-Va-Ca+-磷脂复合物 抑制凝血酶原凝血酶抗凝,特异性抗体识别1Domain 40-43AA 抗1Domain抗体 与血栓密切相关 (OR18.9),2、Annexin-V(胎盘抗凝蛋白),存在人类胎盘与血管(27种)， 与阴离子磷脂有高度亲和性，在暴露的磷脂表面聚集， 形成保护屏障，阻止细胞膜磷脂表面的凝血反应。 APA通过与磷脂-蛋白或磷脂高亲和力的作用，干扰An
27、nexinV 在磷脂表面的聚集，使其无法发挥抗凝作用 。,（三）诊断（ Sydney 标准） (Miyakis et al. J. Thromb. Haemost. 2006),+,APS,临床标准,实验室标准,ACA,LA,血管血栓 （A、V、微血管）,妊娠相关并发症 （习惯性流产、早产）,抗-b2GPI,*临床表现与阳性实验室结果相隔 12周，或 5年，不宜诊断APS,1、临床诊断标准,临床标准,具有至少下列一种临床表现及一项试验异常,2、实验室标准 (Miyakis et al. J. Thromb. Haemost. 2006),LA : - 血浆 - 2次，间隔12 周 - 按照 I
28、STH 指南测定,ACA : -血浆或血清 IgG 和/或 IgM - 滴度 40 GPL (或 MPL单位) 或 第99 百分位数 - 2次，间隔12 周（持续性） - 标准 ELISA,anti-b2GP1 : -血浆或血清IgG 和/或 IgM - 滴度 第99 百分位数 - 2次，间隔 12 周 - 标准 ELISA,SCT(-)&DRVVT(+),LA实验诊断流程（ISTH，2009),原发性抗磷脂抗体综合征,病例3、原发性APS伴双侧耳廓坏死一例 (中华耳鼻咽喉杂志 2001,36(2):93),女，30岁，妊20周伴双侧耳廓和面颊红肿,疼痛, 发黑6天入院. 既往史：一年前妊20周时有类似症状, 胎死后,皮肤发黑加剧. 妊娠史：妊6次，2次死胎，3次自然流产. 查体：双侧耳廓和面颊红肿, 皮肤发黑,有渗液. 实验室：Hg105g/L、BPC 55X109/L LA(+)、 ACA-Ig(+)、ANA(-) 诊断：原发性APS伴双侧耳廓坏死. 治疗：DXM(30mg/d);阿司匹林100mg/d;尿激酶(10万U/d); . 疗效：1周后双侧耳廓和面颊红肿,疼痛减轻，2个月后结痂，脱落.,Thanks for Your Attention!,