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1、20040907,1,面临的问题,骨质疏松、骨折 骨痛 活性VitD治疗后引起的高钙血症（30-67%的患者用药2-3个月后会出现高钙血症）；且促进成骨细胞的同时也促进破骨细胞形成并增强其活性，,20040907,2,密盖息-鲑鱼降钙素,1961年，H.Copp首次发现 降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞 在低等动物类由腮体细胞分泌,20040907,3,降钙素的结构,32个氨基酸组成的多肽 在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍 是鳗鱼降钙素的生物活性的2倍 密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,20040907,4,降钙素的生理作用,一种重要的神经递质 减轻疼痛 改善情绪 缓
2、解紧张,抑制骨吸收 减少骨钙释放入血 （调钙的主要作用）,降钙素 维生素D3 PTH 共同调节血钙,增加尿钙排出 促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,20040907,5,解决问题一,骨质疏松、骨折发生率增加,20040907,6,友谊医院透析室资料,212例维持透析患者（6个月以上） 腰椎 BMD 0.90.16 mg/cm2 股骨干 BMD 0.770.11 mg/cm2 正常 22人 （10.4%） 骨量减少 76人 （35.8%） 骨质疏松 63人 （29.7%） 严重骨质疏松 51人 (24.1%),20040907,7,破骨细胞在吞噬骨头，在 骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎
3、缩并失去活性,降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率,20040907,8,鲑鱼降钙素能够适度抑制骨转换,降钙素通过抑制破骨细胞前体向破骨细胞的转化，减少破骨细胞的数量，抑制骨吸收。这种过程是可逆的,双膦酸盐直接作用于破骨细胞，干扰细胞内代谢并导致破骨细胞调亡。这个过程是不可逆的,双膦酸盐,干扰破骨细胞代谢，导致细胞死亡,郭世绂，骨质疏松基础与临床。天津科学技术出版社，2001年，P495 廖二元，代谢性骨病。人民卫生出版社，2003年，P633,降钙素,两种骨吸收抑制剂作用机制比较,20040907,9,鲑鱼降钙素长期应用减少再骨折风险,Chesnut III et al. A randomized
4、 trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osterporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fracture study. Am J Med. 2000; 109: 267-276,至少一次再发椎体骨折百分率（）,鲑鱼降钙素钙剂维生素D,钙剂维生素D,0,5,10,15,25,30,35,40,29.6%,19.3%,36%,相对危险性降低 （P=0.03）,已发生1-5次椎体骨折的患者,随机、双盲安慰剂对照研究，入选1
5、108名绝经后骨质疏松患者，每日给予100IU(273人)、200IU (287人) 、400IU (278人)的鲑鱼降钙素或安慰剂(270人)治疗5年。评估鲑鱼降钙素对患者新发椎体骨折的影响,20040907,10,0,2,4,6,8,10,髋部骨折,其他非椎体骨折,鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,发生骨折的患者百分比（）,安慰剂,鲑鱼降钙素,9.3%,1.5%,8.2%,4.8%,*P=0.08,54%,43%,*,*,危险性降低,危险性降低,*P=0
6、.02（所有剂量组 合并统计）,20040907,11,*,*,*,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,RRR= 与安慰剂相比的相对危险性,安慰剂,鲑鱼降钙素200 IU,鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性,新发一处椎体骨折的患者百分比%,1,1,已有1-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,1P0.20, *p 0.05,20040907,12,解决问题二,骨痛,20040907,13,友谊医院透析室资料,212例维持透析患者（6个月
7、以上） 骨痛发生率: 110人 占51.9% 非骨折及肿瘤的骨痛发生率 : 79人 占37.3%,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,骨质疏松 的 恶性循环,活动减少卧床,20040907,15,降钙素多种途径快速解除骨痛,降钙素,调节神经细胞内钙离子浓度,抑制炎症组织生成前列腺素,升高 内啡肽,CNS受体,快速、直接,长期、间接,逆转 骨丢失,急性疼痛,慢性疼痛,Azria M, et al. Possible mechanisms of the analgesic action of calcitonin. Bone. 2002;30(suppl):80s-8
8、3s,注：以上部分结果为动物研究结果,20040907,16,鲑鱼降钙素能够快速缓解骨痛,G.P. Lyritis et al. Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures. Acta Orthop Scand Suppl. 1997 Oct; 275: 112-4,鲑鱼降钙素,安慰剂,*P0.05 vs 安慰剂 *P0.001 vs 安慰剂 *P0.0001 vs 安慰剂,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,*,*,*,*,
9、VAS评分（卧位）,前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选32名老年男性患者和68名绝经后女性患者，随机接受鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/天(50人)或安慰剂(50人)治疗28天，评估鲑鱼降钙素对非创伤性骨质疏松性椎体骨折疼痛的止痛作用,20040907,17,多个研究证实降钙素肌注/鼻喷 均能迅速止痛,Silverman SL, et al. The analgesic role of calcitonin following osterporotic fracture. Osteoporos Int. 2002;13:858-867,AVF:急性脊椎骨折； OP：骨质疏松；n/m：未提到,
10、20040907,18,友谊医院透析室资料,密盖息针剂 100IU qod im 骨痛缓解 /44 % 缓解时间,20040907,19,解决问题三,高钙血症,20040907,20,鲑鱼降钙素防治高钙血症,抑制破骨细胞的过度活性 降低骨转换率，减少骨吸收 促进肾脏对钙离子的排泄 减少胃肠道对钙的吸收,20040907,21,治疗前,治疗一个月后,180,160,140,120,100,80,Gennari C. et al. 1981,血钙浓度 (mg/l),16位患有肿瘤骨转移伴高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素100IU，治疗30天 治疗前后对比p0.001,降钙素治疗没有血钙过低的危险,
11、20040907,22,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(一),目的 观察密盖息皮下注射对长期透析患者并发肾性骨病的疗效 患者 伴不同程度骨关节疼痛、关节活动功能减退，血钙升高及转移性钙化伴皮肤瘙痒的14例维持性血透患者，血透年限6-15年 用药 密盖息注射液50IU第一周皮下注射Q，以后2-3次/周，于透析后使用，疗程3个月 上海第二军医大学长征医院肾内科 解放军肾病中心 叶朝阳 付文成 中国骨质疏松杂志 2004年2月第10卷第1期,20040907,23,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察 结论,有效降低血钙、血磷、 iPTH：治疗4周后血清钙显著下降,12周后血钙及血磷下降至
12、正常范围,血清iPTH 下降,与治疗前显著差别 迅速有效缓解骨痛:13例患者治疗后2-3天开始改善,12例患者疗程结束后症状基本消失,随访发现停药后1-2个月部分患者仍维持此疗效 骨密度升高,20040907,24,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(二),背景 45例CHD患者, PTH220pg/ml,试验组25人,鼻喷200IU/qod ; 对照组20人,观察1年 结果 治疗组 BMD 增高,对照组 BMD下降 血羟脯氨酸下降,证明抑制骨吸收,20040907,25,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(二),碳酸钙 6g/d Al(OH)3 3g/d 磷结合剂 透析液 1.75-
13、2 mmol/L 提示: 补充足够的钙后不会产生高钙血症,20040907,26,0,10,20,30,40,50,60,70,鼻炎,鼻出血,鼻窦炎,面红,恶心,消化不良,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,安慰剂,*P0.01,*,不良反应发生率（）,安全性 鲑鱼降钙素不良反应发生率与安慰剂相当,鲑鱼降钙素,20040907,27,AMA:骨质疏松治疗中风险及获益的比较,增加,无,无,无,子宫内膜癌,少许增加致癌危险,可能会降低雌激素受体阳性的乳腺癌的危险性,无,无,乳腺癌,乳房压痛 阴道出血
14、 凝血障碍,静脉血栓危险 潮热 小腿痛性痉挛,消化不良 食道炎（服药后需保持直立30分钟以降低危险） 胃溃疡,鼻腔刺激症状,特异性不良反应,每日一次口服 任意时间,每日一次口服 任意时间,上午餐前30分钟口服 需大量饮水,每日一次鼻喷 任意时间,给药方式,十年以上的大型流行病学研究,3年随机研究,4年随机研究,5年随机研究,长期应用证据,雌激素,雷洛昔芬,阿仑膦酸钠,鲑鱼降钙素鼻喷剂,American Medical Association. Managing Osteoporosis. May 2001. P.15-17,20040907,28,友谊医院透析室资料,所用病人中 恶心呕吐者4例
15、/44人 多发于体重轻,除水量大的患者 减量后好转,20040907,29,对于肾脏疾病患者,防治骨质疏松、改善骨质量、预防骨折 缓解骨痛 调节血钙于正常范围 解决肾科患者的三大问题,20040907,30,适应症,骨质疏松：老年性、绝经期后、继发性 骨质溶解或骨质减少引起的骨痛 变形性骨炎 高钙血症 可报销的适应症： 骨质疏松伴有骨痛（2005年10月1日实施） 肿瘤骨转移 高钙血症 特殊病报销适应症 肾移植 透析 肿瘤放化疗,20040907,31,密盖息应用方法,骨质疏松、骨痛：50IU qd im 急性高钙血症： 5-10 IU/kg.d 溶于 生理盐水 500ml中 ，静脉滴注至少6小时以上或每日剂量分-4次缓慢静脉注射 慢性高钙血症： 5-10 IU/kg.d 一次或分两次皮下或肌肉注射,20040907,32,密盖息-理想的治疗药物,疗效独特 迅速缓解症状，改善生活质量 降低骨折发生危险 改善骨质量，增加骨强度 安全性好 Endocrine review荟萃分析：降钙素不良反应发生率与安慰剂相同 合并胃肠道疾病、肾脏疾病患者安全使用 药物间的相互作用极少，可安全与其它药物合用,20040907,33,谢 谢！,