2018年第十章抗生素1-文档资料.ppt

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1、一、抗生素的发展概况 1929年Fleming发现了青霉素 1943年Waksman发现了链霉素 Waksman的定义：微生物在其代谢过程中产 生的，具有在低浓度下抑制它种微生物生长及活 动，甚至杀死它种微生物的化学物质。 抗肿瘤和抗寄生虫等抗生素被发现 在低浓度下能选择性抑制或影响它种生物机能 的微生物次级代谢产物。 植物和动物来源的具有同样生理活性的这类物 质如：鱼素、蒜素、黄莲素不在此列。 化学合成的抗菌物质也不在此列。 抗菌素与抗生素： 从上世纪40年代抗生素被用于临床，至上世 纪50年代中期，由于只有青霉素、链霉素、四环 素等少数品种，而且它们都是抗菌的，因此将其 改称为“抗菌素”。

2、 以后发现了还有抗肿瘤、抗虫的活性，因此 认为按其原意译为“抗生素”（antibiotic）更合适 。 几点说明： 1、活性物质的来源是微生物 2、低浓度下产生作用，一般1050ppm 3、有选择性抑制作用 4、包括完全微生物产生的，半合成的，化学合 成的，但是生源是微生物的 在医用微生物发展的初期，即19世纪70年代，法国的 巴斯德（Pasteur）发现某些微生物对炭疽杆菌有抑制作用 ，就提出了利用一种微生物抑制另一种微生物的现象来治 疗传染病的设想。 同一时期，俄国梅契尼科夫也在实践中利用拮抗现象 来同致病菌作斗争，他建议用乳酸杆菌来抑制人体肠道内 寄居的有害腐生菌。 1896年有人从青霉

3、菌中分离出一种结晶物质霉酚 酸，这种酸能抑制炭疽杆菌的生长。 19世纪末，又有人从绿脓杆菌的培养液中提出一种具 有拮抗作用的物质，称为绿脓杆菌脂，可以用来治疗化脓 的伤口。 但这些方法没有明显的效果，又存在许多缺点，因此 未得到推广。 抗生素时代的开创 1929年英国科学家Fleming发现青霉菌能抑制金黄色葡 萄球菌的生长，他把这个青霉菌分离出来后加以培养，证实 其培养液也能抑制各种细菌生长，经动物试验证实其没有毒 性。Fleming依照产生菌Penicillium的名字把其中的活性成份 命名为penicillin（青霉素）。 十年后Chain和Florey研究制得青霉素结晶，临床实验 证明

4、它是一个有效的抗菌物质。 第二次世界大战中，为了治疗细菌感染，美国政府于 1941年邀请了Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产 。 经过与美国制药公司的共同努力，采用X-射线照射进行 诱变育种，提高了青霉素产生能力；使用玉米浆培养基进行 发酵；建立了适合于工业生产的深层培养技术，青霉素的工 业生产的成功，开创了抗生素时代。 抗生素发展的黄金时代 青霉素在临床上的奇异疗效，激发了世界各国有关学者 的研究热情。 1943年，美国科学家Waksman在继Fleming发现青霉素 并应用于临床治疗后，第一个将由放线菌产生的链霉素作为 抗菌药品应用于临床并同样取得了令人振奋的治疗效果。 W

5、aksman根据自己的研究工作，提出了一整套较为系 统地如何从微生物中寻找抗生素的方法，这为以后有目的地 从微生物中筛选抗生素奠定了基础。 在以后的近20年内，陆续发现了众多的抗生素品种，其 中不少被用于临床，由此造就了一个抗生素发展的黄金时代 。 传统抗生素的发展 1943年，Waksman发现了链霉素 1947年发现了氯霉素 1948年，Dugger发现了金霉素 1952年，McGuire发现了红霉素 1957年，梅泽滨夫发现了卡那霉素，Sensi发现了利福 霉素 1962年，Godtfredsen发现了羧链孢酸，同年又报导了 林可霉素 1963年，Weinstein发现了庆大霉素 自上世

6、纪60年代起，人们在继续寻找抗菌抗生素的同 时，开始从微生物代谢产物中寻找具有其它生理活性的物 质。 抗肿瘤抗生素、抗虫抗生素和抗病毒抗生素的筛选工 作由此蓬勃开展。 抗肿瘤抗生素：柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素等 。 抗虫抗生素：盐霉素、莫能霉素、阿维菌素。 抗病毒抗生素：阿糖腺苷、偏端霉素A（又名他利霉素 ）等都是目前具有应用价值的天然抗生素。 半合成抗生素的发展 随着青霉素的大量使用和其它抗生素的使用，临床上 出现了耐药菌，过敏反应也时有发生，这就促使药物化学 家试图寻找在临床上能够对付耐药菌和提高疗效的新型药 物。 对原有抗生素进行结构改造来寻求具有更好临床效果 的新衍生物就是研究的一

7、个主要方向，因此，抗生素发展 到上世纪60年代出现了一个新的研究领域，即半合成抗生 素的时代。 1959年，英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉 素G制成了6-氨基青霉烷酸（6-APA）。 同年，英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素 ，以后又合成了耐青霉素酶的甲氧苯青霉素。接着合成了 耐酶、可供口服和注射的苯唑青霉素和抗菌谱广的氨苄青 霉素，氨苄青霉素广泛地应用于临床，从此半合成抗生素 的时代诞生了。 真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素 类抗生素的出现。 上世纪60年代在半合成青霉素发展的启发下，Glanxo 公司的研究人员从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到了

8、7- 氨基头孢烷酸（7-ACA），从此半合成头孢菌素的工作开始 活跃起来。先后合成了如头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟和 头孢他定等抗菌活性较强的半合成头孢菌素类抗生素。 由于头孢菌素母核比青霉素母核可供化学修饰的部位 多，对青霉素酶稳定，因此半合成头孢菌素的工作比半合成 青霉素的工作更为活跃。 头孢菌素是应用于临床的抗生素中最有潜力和最为广 泛的一大门类。 在改造青霉素、头孢菌素化学结构的同时，对其他类别 的抗生素结构改造工作也在活跃地进行并取得了有效的成果 。 如从土霉素和去甲基金霉素经结构改造分别得到的脱氧 土霉素（强力霉素）和二甲胺四环素在临床治疗中比其母体 化合物都具更好的疗效。 卡那霉

9、素经化学修饰得到丁胺卡那霉素，庆大霉素B经化 学修饰得到的异帕米星等都比其母体具更好的疗效。 其他还有乙酰螺旋霉素、乙酰麦迪霉素、罗红霉素、阿 齐红霉素、甲红霉素等，在临床治疗中都具有很好的疗效， 尤其是罗红霉素、阿齐红霉素和甲红霉素等半合成红霉素， 由于它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更 好的生物利用度及独特的抗菌范围，为上世纪80年代后期崛 起的一类具有发展前途的抗生素。 微生物来源的其他生理活性物质（微生物药物） 日本科学家梅泽滨夫是继Fleming和Waksman后，在抗 生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家。 一方面是由他领导的科研小组发现了卡那霉素，抗肿瘤 抗生素

10、sakamycin，博莱霉素（国内称争光霉素）等许多新 的抗生素，其中不少已被应用于临床，为抗生素事业作出了 具大的贡献。 梅泽滨夫的另一个重要的贡献是提出了酶抑制剂的概念 （这里所指的酶是动物和人体内产生的参与各种生命活动的 有关的酶，而不是指由微生物产生的诸如-内酰胺酶等产生 细菌耐药性的酶），开创了从微生物代谢产物中寻找其它生 理活性物质的新时代。 特异性酶抑制剂： 不是抗生素，但确是在抗生素研究的基础上发展起 来的； 也是微生物的次级代谢产物； 在生物合成机制，筛选研究程序、生产工艺方面有 共同的特点。 美国默克公司发现的洛伐他丁（lavostatin）和 日本三共公司发现的普伐他丁（

11、pravastatin）为- 羟基-甲基-戊二酰辅酶A（-hydroxy- methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂（ HMG-CoA还原是胆固醇合成途径中的限速反应， 催化这一反应的HMG-CoA还原酶受到抑制后即可 降低血液中的胆固醇浓度）。二者皆已用于临床， 取得了十分显著的效果。 在微生物产生的免疫调节剂中最为引人注目 的是免疫抑制剂，这是因为20多年来器官移植外 科手术取得了重大进展，人们意识到免疫抑制剂 的重要性。 1978年，瑞士山道士公司把由真菌产生的， 由11种氨基酸组成的环状聚肽环孢菌素A用于临 床肾移植，从而开发厂一种强有效的免疫抑制剂 。 微生

12、物药物： 微生物在其生命活动过程中产生的具有生理 活性（或称药理活性）的次级代谢产物及其衍生物 。这些具有生理活性的次级代谢产物包括：具有抗 微生物感染、抗肿瘤和抗虫活性的抗生素，特异性 的酶抑制剂、免疫调节剂，受体拮抗剂和抗氧化剂 。 二、抗生素分类及重要的抗生素种类 目前已发现的抗生素近10000种，为了便于 研究，需要将抗生素进行分类。 不同领域的科学家提出了不同的分类方法， 如微生物学家习惯于按来源分类，药理学家按作 用机理分类，生物化学家按生物合成途径分类， 化学家按化学结构分类，而医师则常按用途（抗 菌谱）分类。 各种分类方法有其一定的优点和适用范围， 现将几种分类方法扼要介绍如下

13、。 （一）根据抗生素的生物来源分类 1、放线菌产生的抗生素： 放线菌中以链霉菌属产生的抗生素最多，在 诺卡氏菌属和小单孢菌属中的一些种也产生抗生 素。 放线菌产生的抗生素主要有链霉素、新霉素 、卡那霉素、四环素、金霉素、土霉素、红霉素 、制霉菌素等。 2、真菌产生的抗生素： 鞭毛菌亚门、结合菌亚门和子囊菌亚门产生的 抗生素较少，担子菌亚门稍多，而半知菌亚门则产 生一些较重要的抗生素。如：青霉产生的青霉素和 灰黄霉素等。 3、细菌产生的抗生素 细菌产生的抗生素的主要来源是多粘芽孢杆菌 、枯草芽孢杆菌等，这一类抗生素如多粘菌素、短 杆菌肽等。 （二）根据抗生素的作用分类： 1、抗革兰氏阳性细菌的抗

14、生素：主要有青霉素、头孢菌 素等； 2、抗革兰氏阴性细菌的抗生素：主要有多粘菌素等。总 的来说，专门抑制革兰氏阴性细菌的抗生素很少； 3、抗真菌的抗生素：主要有制霉菌素、灰黄霉素、两性 霉素等； 4、抗结核分枝杆菌的抗生素：主要有链霉素、新霉素、 卡那霉素等； 5、抗肿瘤细胞的抗生素：阿霉素、丝裂霉素C、博来霉 素等； 6、抗病毒的抗生素：阿糖腺苷、宁南霉素等； 7、抗虫的抗生素：阿维菌素、莫能菌素、杀蝶素等。 （三）根据抗生素的作用机制分类： 按作用机制分类，对理论研究具有重要的意义，根据抗 生素的主要作用可分成五类： 1、抑制细菌细胞壁合成的抗生素：如青霉素、头孢菌素 等； 2、影响细胞膜

15、功能的抗生素：两性霉素B、制霉菌素等； 3、抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的博 来霉素、丝裂霉素C等； 4、抑制蛋白质合成的抗生素：如四环素、氯霉素等； 5、抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉素A 、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S等。 （四）根据抗生素的生物合成途径分类： 1、氨基酸、肽类衍生物：如环丝氨酸、如青 霉素、头孢菌素等、多粘菌素、杆菌肽等； 2、糖类衍生物：如链霉素、新霉素、卡那霉 素等； 3、以乙酸、丙酸为单位的衍生物； 乙酸衍生物：如四环类抗生素、灰黄霉素等， 丙酸衍生物：如红霉素等。 （五）根据抗生素的化学结构分类 根据化学结构，能将一种抗生素和另一种

16、抗 生素清楚地区别开来。 化学结构决定抗生素的理化性质、作用机制 和疗效。 1、-内酰胺类抗生素：青霉素、头孢菌素； 2、氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、新霉素、卡 那霉素、庆大霉素等； 3、四环类抗生素：金霉素、土霉素和四环素等； 4、大环内酯类抗生素：红霉素、竹桃霉素、麦迪 霉素、制霉菌素、两性霉素B等； 5、多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽等； 6、聚醚类抗生素：莫能菌素、盐霉素、马杜霉素 等； 7、核苷类抗生素：阿糖腺苷、嘌呤霉素、尼克霉 素等； 8、林可霉素类：林可霉素、氯林可霉素； 9、安沙类抗生素：利福霉素； 10、氯霉素类：氯霉素。 重要的抗生素介绍 -内酰胺类抗生素 这类抗生素都

17、含有一个4元内酰胺环，并且通过N和相 邻的碳原子和另一个杂环相稠合。这第二个杂环可以是5元 环，也可以是6元环。 青霉素头孢菌素 （1）化学结构特点 （2）种类 除了经典的青霉素和头孢菌素外，还有氧青霉烷、青 霉烯、氧头孢烯、单环内酰胺等。 氧青霉烷青霉烯 氧头孢烯 单环内酰胺 （3）物理性质 这类抗生素大都是白色或类白色无定形或结晶 性固体。通常熔点不明显，温度升高时要分解。 天然的-内酰胺类抗生素含有一个羧基，其盐 类很容易溶于极性溶剂，特别是水中。当它们以 游离酸形式存在时，可溶于有机溶剂中。 （4）-内酰胺环的反应性能 -内酰胺类抗生素通常很活泼，它们的化学活 性大都和-内酰胺环有关。

18、在很多情况下，内酰胺 环中羰基的很易被亲核和亲电试剂作用，使内酰胺 环打开而损失活性。 青霉素易水解，在碱性下生成青霉噻唑酸，遇 酸失去CO2生成失羧青霉噻唑酸。青霉素也易为酸 溶液水解。 与青霉素相比，头孢菌素较不易发生开环反应 。如醇能很快地与青霉素的-内酰胺环起作用，但 头孢菌素较稳定，可以把甲醇作为重结晶的溶剂。 头孢菌素对酸也较稳定。 青霉素是最早发现和最重要的抗生素，青霉素 应用于临床已五十多年，对敏感金黄色葡萄球菌 、链球菌、肺炎双球菌、淋球菌、脑膜炎双球菌 及螺旋体等所引起的严重感染如败血症、肺炎和 脑膜炎等疾病，青霉素仍不失为一个有效武器。 对敏感的革兰氏阳性球菌所引起的感染

19、，青霉素 常是首选药物。 青霉素突出的优点是毒性很小，临床上细菌性 心内膜炎病人每日使用1000万6000万单位的青 霉素达数星期，无任何不良反应发现。但青霉素 易引起过敏反应，故应用受到一定限制。 青 霉 素 青霉素是一族抗生素的总称，不同类型的青 霉素有不同的侧链。用不同的菌种，或培养条件 不同，可以得到各种不同类型的青霉素，或同时 产生几种不同类型的青霉素。 目前已知的有青霉素X、G、F、二氢F、K、O 、V、N等，它们合称为青霉素族抗生素。其中 以苄青霉素（青霉素G）疗效最好，应用最广， 如无特别注明，通常所谓青霉素即指卞青霉素。 青霉素化学结构图 序号 侧链R学名 俗名 1 对羟苄青

20、霉素 青霉素X 2 苄青霉素 青霉素G 3戊烯-2-青霉素青霉素F 4 戊青霉素 青霉素二氢F 5 庚青霉素 青霉素K 6 烯丙巯甲基青霉素 青霉素O 7 苯氧甲基青霉素 青霉素V 84-氨基-4-羧基-丁基青霉素青霉素N 各种青霉素的结构和命名 青霉素分子中的羧基有相当强度的酸性，它能 和一些无机或有机碱形成盐。在医疗上应用的有钠 盐、钾盐、普鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐等。 钾盐和钠盐易溶于水，能很快地被人体所吸收 ，但排泄也快，故作用时间短。普鲁卡因盐和二苄 基乙二胺盐则难溶于水，注射后，可慢慢地被吸收 ，因而延长了作用时间。 青霉素的效价单位 由于在制定青霉素效价单位的时候，没有得 到纯的

21、青霉素结晶，就以能抑制一定浓度、一定 体积的金黄色葡萄球菌的青霉素定为一个单位， 称为牛津单位。 以后经测定0.599微克标准青霉素G钠盐的作用 相当于1牛津单位，由此可得青霉素G钠盐的理论 效价单位为： 1000/0.559=1667单位/毫克 氨基糖苷类抗生素是在分子中含有氨基糖苷结 构的一大类抗生素。它们的化学结构都是以氨基环 醇与氨基糖缩合而成，其名称应为氨基糖苷-氨基环 醇类抗生素，但因氨基糖苷类抗生素这一名称沿用 已久，故现仍用此名。 链霉素是Waksman于1944年发现的第一个氨 基糖苷类抗生素。以后，又陆续发现了新霉素、卡 那霉素和艮他霉素（庆大霉素）等，氨基糖苷类抗 生素是

22、抗生素中种类最多的一种。 氨基糖苷类抗生素 （1）化学结构和主要种类 1949年发现新霉素，从链霉素到新霉素被称为第一 代氨基糖苷类抗生素。 1957年发现了卡那霉素，卡那霉素被称为第二代氨 基糖苷类抗生素。 1963年从小单孢菌中分离得到艮他霉素（庆大霉素 ）。 1970年发现了核糖霉素，虽然其抗菌活性不如新霉 素，但毒性也显著降低。 1971年从芽孢杆菌发现了丁酰苷菌素。 1977年从小单孢菌素中分离到福提霉素。 除人药外，还有一些被用于农业，称为农用抗 生素。 1965年日本发现的春日霉素可防治稻瘟，1966 年日本发现的有效霉素对稻纹枯病有良好的防治效 果。 潮霉素和大观霉素可以用作饲

23、料添加剂。 （2）理化性质 这类抗生素都是无色、溶于水、含多羟基、 多氨基的化合物。因含有氨基或其它碱性基团，故 都显碱性，可与无机酸或有机酸形成结晶性的盐， 具有亲水性。 该类抗生素的分子量较小，均在300800之间 ，大部分氨基糖苷类抗生素是含水的无定形物质， 无特征性熔点，无紫外和红外的特异吸收峰，游离 碱常常具有不同程度的吸收二氧化碳的能力。 （3）抗菌作用 这类抗生素的抗菌谱广，作用很强，对革兰氏 阳性和阴性菌都有抗菌作用。 链霉素对球菌、分支杆菌、巴氏杆菌、嗜血杆 菌等都有显著的抑制作用。特别是用于治疗各种结 核病，显示出很好的疗效，还用于治疗鼠疫和革兰 氏阴性菌所引起的泌尿道感染

24、、肠道感染、结核性 脑膜炎、败血症、肺炎、腹膜炎及百日咳等。 艮他（庆大）霉素也广泛用于临床，对绿脓杆 菌、肠道杆菌、金黄色葡萄球菌等引起的感染，如 败血症，呼吸道感染和烧伤感染等均有显著疗效。 链 霉 素 链霉素的化学结构 链霉胍 链霉糖 L-氨基葡萄糖 名称R1R3R4R5 链霉素CHOCH3CH3H 双氢链霉素CH2OHCH3CH3H 甘露糖链霉素CHOCH3CH3 D-甘露吡喃糖 羟链霉素CHOCH2OHCH3H N-去甲基链霉素CHOCH3HH 甘露糖羟链霉素CHOCH2OHCH3 D-甘露吡喃糖 链霉素的种类 链霉素又称链霉素A，是医疗上使用的品种。 它是一种相当强的有机碱，也是一

25、种多糖类化合物 。它是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺三个 部分以糖苷键相联结而成的，其化学名为N-甲基- L-葡萄糖胺-(12)-L-链霉糖-(14)-链霉胍。 链霉素游离碱为白色粉末。大多数盐类也是白 色粉末或结晶，无嗅、味微苦。 链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链 霉胍上的强碱性胍基，第三个是葡萄糖胺上的弱碱 性的甲氨基。 链霉素的主要理化性质介绍如下： 稳定性：干躁的链霉素是稳定的，空气和阳光对干燥粉末状 的链霉素影响不大，含水量为3的成品，在室温下放置， 至少两年无显著变化。 但链霉素的游离碱或其盐均易吸收空气中的水份而潮解 ，潮解后含水量增加，容易分解破坏，稳定性显著

26、下降。 链霉素的水溶液比较稳定，但其稳定性受pH和温度的影 响较大，其硫酸盐的水溶液在pH4-7之间，室温下放置数星 期，很稳定，如在冰箱中保存，则三个月内活性无变化。短 时间加热，如在70热半小时，对活性无明显影响。100 加热10分钟，活性约损失一半。 溶解度：由于链霉素分子中含有很多亲水性基团 （羟基和胺基），故很易溶于水，而难溶于有机溶 剂中。 链霉素盐酸盐易溶于甲醇，但难溶于乙醇， 而硫酸盐即使在甲醇中也很难溶解。 链霉素的降解反应： 在链霉素分子中，连接链霉胍和链霉糖之间的 糖苷键比连接链霉糖和氨基葡萄糖之间的糖苷键弱 得多，因此在温和的条件下，链霉素可水解为链霉 胍和链霉二糖胺。

27、 链霉素 链霉胍 链霉二糖胺 （C21H39O12N7） （C8H18O4N6） （C13H23O9N） 链霉素 链霉胍N-甲基-L-葡萄糖胺麦芽酚 在烯碱溶液中，链霉素也降解为链霉胍和链霉 二糖胺，链霉二糖胺进一步水解为链霉糖和N-甲基- L-葡萄糖胺，链霉糖经分子重排形成麦芽酚。 链霉素或双氢链霉素的效价标准 1微克链霉素碱为一个效价单位，由此可以算出链霉素 各种盐类的理论效价。 链霉素和双氢链霉素的理论效价 名 称分子式分子量 理论效价 单位/毫克 链霉素硫酸盐 链霉素盐酸盐 链霉素氯化钙复盐 链霉素碱 双氢链霉素硫酸盐 双氢链霉素盐酸盐 双氢链霉素碱 C21H39O12N7 3/2H2

28、SO4 C21H39O12N7 3HCl C21H39O12N7 3HCl+1/2CaCl C21H39O12N7 C21H41O12N7 3/2H2SO4 C21H41O12N7 3HCl C21H41O12N7 728.7 691.0 746.5 581.6 730.7 693.0 583.6 798 842 780 1000 798 842 1000 四环类抗生素系以四并苯（萘并萘）为母核 的一族抗生素，其中有实际应用价值的有四环素 、土霉素和金霉素。 金霉素、土霉素、四环素及其衍生物的理化 性质和生物学性能部很相似，它们都有宽广的抗 菌谱，能抑制很多革兰氏阴性及阳性细菌、某些 立克次氏

29、体，较大的病毒和一部分原虫。 四环类抗生素 这三种抗生素中，四环素曾经在医疗上应用 较广。金霉素副作用较大，可以引起严重胃肠道 反应和呕吐等，目前用于饲料添加剂。土霉素在 农村中用于治疗“猪瘟”及“猪喘气症”等。 1、化学结构 四环素 土霉素：5-羟基四环素 金霉素：7-氯-四环素 5 7 6 四环类抗生素化学结构式 2、理化性质 这些抗生素都是黄色结晶性，从水中结晶得 到的四环素含6分子结晶水，从含水有机溶剂中 结晶得到的四环素含3分子结晶水，从水中结晶 得到的土霉素含2分子结晶水。 加热会使它们失去结晶水，它们都有吸湿性 。 3、溶解性 四环类抗生素在极性弱的溶媒中，如酯、醚 、芳烃或脂肪

30、烃等，溶解度较小或不溶解。 在水中随pH不同，其溶解情况不同，四环类 抗生素在pH4.5-7.2之间难溶于水，且在此pH范 围内，其溶解度几为一定。在较酸或较碱的溶液 中，溶解度增加。当pH低于4或高于8时，可得高 浓度的四环素水溶液。 4、稳定性 固体四环素类抗生素很稳定，例如金霉素在 20时储存35年效价并不降低。土霉素在真空下 ，加热至105，保持140小时，活性仅损失20 。 四环素类抗生素的水溶液在不同pH下的稳定 性差别很大，例如，金霉素在碱性下很不稳定。 四环素对各种氧化剂，包括空气中的氧都不稳 定，其碱性水溶液特别容易氧化，颜色很快变深 形成黑色素。 5、效价单位 四环素和金霉

31、素的理论效价以盐酸盐作为标准，土霉 素以游离碱作为标准，每毫克定为1000单位。 抗生素分子量 理论效价 单位/毫克 四环素 四环素盐酸盐 金霉素 金霉素盐酸盐 土霉素 土霉素盐酸盐 444.4 480.9 478.7 515.3 460.4 496.9 1082 1000 1076 1000 1000 927 大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体 ，通过羟基，以糖苷键和13个分子的糖相联结 的一类抗生物质。 根据大环内酯结构的不同，这类抗生素又分 多氧大环内酯和多烯大环内酯。 大环内酯类抗生素 多氧大环内酯抗生素，按大环内酯环的组元数，又分 为12、14和16元环三类。它们大部分都连接有二

32、甲氨基糖 ，因而显示碱性。有的不含二甲氨基糖，只含中性糖，因 而显示中性。 红霉素化学结构图 红霉内酯 去氧氨基己糖 红霉糖 作为医疗使用的多数是属于碱性大环内酯抗 生素，重要的有14元环的红霉素、竹桃霉素， 16元环的柱晶白霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦 迪霉素等。至于12元环的大环内酯抗生素，目前 都没有用于医疗上。 在大环内酯抗生素中，与大环内酯相连结的 氨基糖和糖的结构都是不常见的。 多烯大环内酯抗生素，在它们的多元环内酯 元中，含有47个的共轭双键。按照所含共轭双键 的数目，可分为四烯、五烯、六烯、七烯等四类 ，多元环内酯多数同氨基糖相结合。 这类抗生素具有抗真菌活性，但对细菌无作 用

33、。临床上重要的有制霉菌素和两性霉素，前者 为六烯（分为两组，一组为四个双键，另一组为 两个双键）的抗生素，后者是一种七烯类抗生素 。 但习惯上仅将对革兰氏阳性菌有效的多氧大环 内酯抗生素，叫做大环内酯抗生素。它们特别对 革兰氏阳性细菌、立克次氏体及大病毒有活性， 与其它抗生素之间的交叉耐药性较小，所以可用 于上述病原微生物所引起的感染。 这类抗生素中研究得最多的、并且早已投入 工业生产的是红霉素，故以红霉素为代表简要介 绍其特性。 红霉素是1952年从Streptomyces erythreus的 培养液中分离出来的一种碱性抗生素，后来又分离 出红霉素B、C、D、E等组分，其中以红霉素（即 红

34、霉素A）为主要组分，红霉素A的抗菌活力最强， 因此在临床上，所使用的是红霉素A及其各种盐类 。 红 霉 素 红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合 而成的碱性化合物。红霉内酯环含有13个碳原子，内酯 环的C-3通过氧原子与红霉糖相联结，C-5通过氧原子与 去氧氨基己糖相联结。 红霉素化学结构图 13 5 3 11 1 红霉素是一个碱性化台物，能和无机或有机酸 类形成在水中溶解度较大的盐类，如医疗上使用的 乳糖酸红霉素等。 红霉素A是无色晶形物，红霉素碱可以有三种 不同的结晶形式，它们的结晶水含量和熔点都各不 相同，虽然晶形不同，但生物活性和其它性质都未 改变。当晶体完全失水后，就变成无定

35、形，但仍不 失去活性。 红霉素十分易溶于醇类、丙酮、氯仿和醋酸乙 酯等有机溶剂中，不甚溶于水。 红霉素在水中的溶解度为： 60时，为1.14毫克毫升； 40时，为1.28毫克毫升； 19时，为3.10毫克毫升； 7时，为14.20毫克毫升： 1时，为15.00毫克毫升。 与一般化合物不同，红霉素在水中的溶解度是随温度 增高而减少，以55时为最小，因此在工亚上加温至45- 55，使红霉素碱从水中析出结晶。 红霉素在干燥状下是稳定的，结晶在室温下可 保藏一年，效价并不降低。在pH 6-8的水溶液中也 很稳定，在4下放置3个星期，效价并不降低。如 在室温下，一个星期后略有损失，但再经七个星期 其效价

36、并不再继续降低。 红霉素溶液在60保持5分钟并不破坏，但在 pH6-8范围以外的水溶液，经24小时即失效。 军团菌、弯曲杆菌、支原体、立克次氏体 、衣原体； 分支杆菌、螺旋体、大病毒、原虫。 多肽类抗生素 由氨基酸组成的抗生素，称为多肽类抗生素。 它们一些纯是氨基酸构成的，如多粘菌素，有的含 有一个或多个非氨基酸（如嘌呤、羟酸等）单位， 如缬氨霉素。 在化学结构上，仅一小部分是线状结构，如短 杆菌肽，大部分是环状结构，如多粘菌素、缬氨霉 素。 这类抗生素已经报道了有1000多种，它们可 由放线菌、真菌或细菌产生，但以细菌（尤其是芽 孢杆菌）产生的最多。 多肽 类抗生素在临床上有多种用途，博 来

37、霉素及其衍生物用于治疗肺癌、喉头癌等 。环孢菌素是免疫抑制剂，多粘菌素对革兰 氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有较强的抑制作 用。 多肽类抗生素的特征 1.多肽类抗生素分子量较低，在5001500之间； 2.在动植物中常见的氨基酸，如蛋氨酸、组氨酸 等，在多肽类抗生素中很少出现； 3.常含有自然界不常见的氨基酸，例如，-二氨 基丁酸等； 4.常含很多D-氨基酸； 5.不能为由动植物来源的多肽酶所水解； 6.在生物合成中，常常产生性质相近的一组多肽 类抗生素，分离较困难。 多粘菌素是由多粘芽孢杆菌所产生的一族碱性多肽类 抗生素的总称。 在已知抗生素中，多粘菌素对革兰氏阴性菌作用最强 ，用它治疗一些由革氏

38、阴性菌引起的脑膜炎、赤痢等效果 很好，特别是它能抑制其它抗生素几乎没有作用的绿脓杆 菌，且不产生抗药性。因此，它对防止烫伤和外科手术后 感染绿脓杆菌及有抗药性的赤痢菌和其它由革氏阴性杆菌 所引起的疾病，都有一定的临床意义。 多粘菌素对肾脏有影响，有的还能影响中枢神经。病 人用药后会发生晕眩、腿软等症状。肌肉注射时，常产生 局部红肿、疼痛。在各种多粘菌素中，以多粘菌素B和E 毒性最小，疗效最高。 多 粘 菌 素 多粘菌素的结构图 R：甲基辛酸，已辛酸 Dab： ， -二氨基丁酸 Thr：苏氨酸 X、Y、Z：亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸 由于，-二氨基丁酸中的游离 氨基，故多 粘菌素呈碱性，能与酸形成盐。 多粘菌素是无定形白色粉末，无味，味苦， 有吸湿性。其硫酸盐或盐酸盐易溶于水，难溶于 甲醇和乙醇中，几乎不溶于醚和氯仿中。 多粘菌素的效价基准比较特殊，值得注意。 多粘菌素B理论效价每毫克游离碱为10000单位 ，而多粘菌素E的游离碱每毫克定为30000单位 。 聚醚类抗生素 盐霉素化学结构图 核苷类抗生素 阿糖腺苷化学结构图 林可霉素类 林可霉素化学结构图 安沙类抗生素 利福霉素B化学结构图 氯霉素类 氯霉素化学结构图