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1、1,病因学,化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、亚硝胺类、植物毒素和金属类 物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐射、机械剌激 生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌） 遗传因素,2,化学致癌,化学致癌物：凡是能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，包括直接（烷、亚硝酰胺）和间接致癌物（多环芳烃、芳香胺） 促癌物：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成，如巴豆油，糖精等 累积作用和协同作用：量、时间,3,4,物理致癌,电离辐射：X-线、电子、质子、中子等 放射性的工作粉尘：钴、镭 医源性辐射：I131、 X-线 紫外线：皮肤癌 热辐射：克什米尔
2、人的“怀炉癌”， 炕癌,5,生物致癌因素,病毒：EB病毒鼻咽癌 乳头瘤病毒子宫颈癌 乙型肝炎病毒原发性肝癌 寄生虫：日本血吸虫结肠癌 真菌及其毒素： 黄曲霉菌及毒素肝癌,6,致瘤病毒,1. DNA肿瘤病毒 2. RNA肿瘤病毒,7,乳头瘤病毒（Papilloma virus) 多瘤病毒（Polyoma virus) 腺病毒（Adenoviridae)：部分病毒 疱疹病毒（Herpesviridae)：部分病毒 乙性肝炎病毒,DNA肿瘤病毒主要包括：,8,RNA肿瘤病毒,与人类有关的RNA肿瘤病毒主要是逆转录病毒。 电镜下分为A、B、C、D四种类型，与肿瘤有病因学联系的逆转录 病毒主要是C型，其
3、次是B型，B、C型的不成熟形式，,9,确定病毒致瘤必备条件：,1、病毒感染在肿瘤发生之前； 2、在肿瘤内找到病毒或病毒抗原； 3、体外培养瘤细胞产生相应病毒抗原； 4、病毒能使正常细胞转化为恶性细胞，并能在实验动物中诱发癌瘤； 5、用免疫措施预防病毒感染能降低肿瘤的发生率。,10,肿瘤发生的内在因素,遗传因素： 免疫因素： 激素因素：乳腺癌、前列腺癌 性别和年龄因素：,11,癌基因 肿瘤抑制基因 突变体基因,肿瘤发生的分子学机制：,12,癌基因,某些逆转录病毒含有的 能够转化细胞的RNA片段。,病毒癌基因,正常细胞的中存在的与 病毒癌基因几乎完全相同的片段； 这些片段在正常细胞中以非激活 形式
4、存在，称为原癌基因。,细胞癌基因,13,原癌基因的激活,基因结构改变,突变 染色体易位 基因扩增,基因表达调节改变,14,肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因失活可能促进细胞的肿瘤性转化。,Rb基因 p53基因 其他如WT-1基因，NF-1基因， BRCA-1基因和BRCA-2基因,15,突变体基因（mutator gene）,突变体基因,参与损伤的细胞反应，从而发挥对遗传信息完整性的监控，这类基因功能丧失，可致DNA的突变积累而渐次增多。,16,17,肿瘤细胞的生物学特性,细胞的分化增殖与肿瘤 细胞周期与肿瘤 信号传导与肿瘤 细胞凋亡与肿瘤,18,细胞的分化增殖与肿瘤,分化是指同源细胞逐渐发育为具备稳
5、定形态结构、生理功能和生化特征的另一类细胞的过程。 细胞增殖失控 肿瘤的诱导分化治疗,19,细胞周期与肿瘤,20,S期：DNA合成期；G2期：分裂前期；G1期：DNA合成前期；M期：分裂期。,21,细胞分裂周期及主要调控机制,22,低氧,p53,DNA损伤 （如辐射）,癌基因的激活,p21,抑制周期蛋白依赖性激酶（CDK),阻断细胞周期运行,DNA修复,细胞重新进入细胞周期,细胞凋亡,23,信号传导与肿瘤,信号传导的基本概念：细胞外因子通过受体(膜受体或核受体)结合引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需基因表达开始的过程。即：信号从细胞外，通过膜到细胞核的过程。,24,基本 组成
6、,受体,联结蛋白,第二信使,G蛋白,胞内激酶,核受体,刺激细胞增殖的因子 其他重要的细胞外因子,酪氨酸激酶受体 G蛋白联接受体 细胞因子受体 粘附分子受体,经典G蛋白 小分子量G蛋白,细胞外因子,25,第二信使,PKA,Ras,Raf,MEK,MAPK,配体,G蛋白连接受体,细胞膜,核膜,G蛋白连接受体通路,26,细胞凋亡与肿瘤,凋亡:programmed cell death,细胞程序性死亡 细胞凋亡的调控 caspase家族、 Bcl-2家族、 Apaf蛋白、细胞色素 C、TNF和TNF受体家族、IAP家族、癌基因和抑癌基因,27,肿瘤侵袭与转移机制,28,肿瘤的侵袭,概念侵袭是指恶性肿瘤
7、细胞侵犯和破坏周围正常组织结构，进入脉管系统的过程,29,30,31,32,概念是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔，到达其他部位继续生长，形成与原发瘤性质相同的肿瘤的全过程,肿瘤的转移,33,34,35,36,血道转移,侵入体循环静脉的瘤细胞经右心到达肺，在肺内形成转移灶 侵入门静脉系统的肿瘤细胞，首先在肝内形成转移瘤 侵入肺静脉的肿瘤细胞，或肺内转移瘤通过肺毛细血管进入肺静脉，经左心随主动脉血流播散至全身各器官（脑、骨、肾、肾上腺 ）,37,38,39,种植性转移,肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表面时，瘤细胞可以脱落，并像播种一样，种植在体腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶。
8、 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。,40,注意：手术可造成种植性转移,41,肿瘤转移的基本过程 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜 在循环系统中存活 侵入血管或淋巴管,形成瘤栓并转运到远隔靶器官,滞留于靶器官微小血管中,穿出血管并形成微小转移灶,肿瘤血管形成，转移癌灶增殖,42,43,原发肿瘤 常见继发转移器官 肺小细胞癌 骨、脑、肝 结肠、胃癌 肝 肝癌 肺、骨 乳腺癌 骨、脑、肾上腺 甲状腺癌 骨 前列腺癌 骨 肾癌 骨、肝、甲状腺 睾丸癌 肝 膀胱癌 脑 皮肤黑色素瘤 肺、脑 眼脉络膜黑色素瘤 肝 神经母细胞瘤 肝、肾上腺,44,
9、（2）肿瘤转移器官选择性的影响因素,不同肿瘤转移潜能不同，分化差、恶性程度高、生长快、病程晚的肿瘤易发生转移 各种肿瘤及肿瘤亚系的不同转移潜能可能由不同遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生局部血凝因子或血管生成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定,45,基因表达及各种调控信号分子的表达和传递在不同肿瘤和不同细胞亚系都有所不同，从而决定了其转移倾向 组织器官的微环境差异也对肿瘤的器官选择倾向有着重要的影响，继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力是肿瘤转移的重要基础,46,肿瘤转移的分子生物学基础,47,一、转移相关基因,肿瘤
10、转移表型既取决于对转移起促进作用的基因激活，又取决于对转移起抑制作用的基因的失活，以及二者之间的失衡 已知至少有10余种癌基因与肿瘤转移相关 : ras家族、myc、erbB-2、p53等 转移促进基因：ras 、CD44基因 转移抑制基因 ：腺病毒2EIA基因 、nm23,48,二、粘附因子与肿瘤转移,粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 肿瘤转移侵袭过程中的粘附类型 ：同型粘附 、异型粘附 、肿瘤细胞与ECM的粘附。,49,粘附分子种类 ： 1、选择素：包括选择素P（P-selectin）、选择素E（E-selectin）和选择素L（L-selectin
11、）三个成员，表达于白细胞、活化的内皮细胞以及血小板表面，介导白细胞与其它细胞表面寡糖分子的结合 。 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器血管内皮的粘附结合都有选择素的参与,50,2、整合素：是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质（ECM）成分，主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与ECM的结合等 。,51,3、钙依赖粘附素（cadherins） 包括E-cadherin、N-cadherin和P-cadherin三个亚类 ，主要参与介导同型细胞间的粘附作用 E-cadherin的表达与肿瘤转移潜能呈负相关,52,4、CD44 由单一基因编码的
12、一类具有高度异质性的单链膜表面糖蛋白，介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的粘附作用 对肿瘤CD44表达的分析有助于评价肿瘤的转移潜能和判断患者预后,53,MMP可被特异性金属蛋白酶抑制因子（TIMP）抑制 人类TIMP家族主要有TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3三个成员,三、金属蛋白酶,54,MMP可水解不同类型的胶原蛋白、LN、FN、弹力蛋白和蛋白多糖的核心蛋白，从而在ECM降解、肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用 TIMP可有效抑制多种肿瘤细胞的ECM降解能力和体外侵袭能力,55,四、血管生成与肿瘤转移,任何原发和继发性肿瘤直径超过23mm都必须有血管长入 肿瘤新生毛细血管基底膜往往
13、存在缺陷，对肿瘤转移的发生具有重要意义,56,1、微血管密度与肿瘤的生物学特性 肿瘤组织中微血管密度的测定有助于肿瘤的诊断及预后判断,57,2、 肿瘤血管生成过程及调节,肿瘤血管的发生是通过宿主原有血管的出芽而实现的 新生血管的形成过程是一个多步骤的序贯过程 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作用的结果 血管生成因子 ：VEGF、 FGF、angiogenin 、EGF 、TNF- 等 血管生成抑制因子：PF4 、鱼精蛋白、凝血栓蛋白和干扰素等,58,五、免疫细胞与肿瘤转移,机体的抗肿瘤免疫杀伤功能主要以细胞免疫（巨噬细胞、T细胞、NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、TIL细胞、LAK细胞等 ）为主 ，对于病毒诱发的肿瘤，体液免疫亦起着重要作用 免疫效应细胞对肿瘤转移的影响主要在两个环节起作用：即清除肿瘤细胞和抑制肿瘤生长,59,60,61,62,