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1、流行性脑脊髓膜炎结合疫苗Meningococcal Meningitis conjugate Vaccine,流行性脑脊髓膜炎的流行情况,流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 流行性脑脊髓膜炎（流脑）和败血症 由多种血清群的脑膜炎奈瑟菌引起 全球呈地方性流行 主要由A 群、B 群或C 群脑膜炎球菌引起; 每隔714 年就会出现一次较大流行; 引起儿童和年轻成人发病与死亡。 近年来一些国家出现C 群引起的流脑爆发。,流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 通过空气或直接接触病人； 或健康携带者的呼吸道分泌物而传播； 没有动物宿主或环境贮主

2、。,流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 脑膜炎球菌 是脑膜炎和爆发性败血症的首要致病菌，是大多数国家的重要公共卫生问题； 地方性流脑 主要发生在儿童和青少年,312月龄婴儿罹患率最高。 流脑流行时 大龄儿童和年轻成人发病率可会增高。,流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 若不治疗，大多数流脑和/或败血症病例会死亡 工业化国家流脑病死率通常为510%。 2008年全国报告1018例，死亡107例，病死率10.5% 会遗留有明显的神经系统后遗症： 包括精神异常、耳聋、瘫痪和痉挛 也可出现大面积组织坏死 有时还需施行切除手术。,脑膜炎球菌

3、 Meningococcus 脑膜炎球菌为需氧菌，革兰氏染色阴性，有荚膜，一般成对出现（双球菌）； 该菌很容易从鼻咽部分泌物中分离，用实验室培养基培养； 根据荚膜多糖的差异 目前发现至少有13 个血清群， A、B和C群引起的流脑病例约占90%。,流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 我国曾发生5 次全国性流脑大流行： 1938 1949 1959 1967 1977 1967年春季最为严重 发病率高达403/10万，病死率为5.49%, 流行范围波及全国城乡 1985年开展大规模流脑A群疫苗接种后,流脑的发病率持续下降; 2000年以来发病率一直稳定在0.210万

4、左右,未再出现全国性大流行。 全国流行性脑脊髓膜炎防治指南（试行）2005,中国年流脑发病季节分布特征，19942006,流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 即使获得适当的医疗服务 流脑病死率仍然很高（515 %） 一般来说 药物预防措施不足以控制该病 WHO立场文件Weekly Epidemiological Record. No.40, 2002,应用结合疫苗控制流脑的理由 Justification for vaccine control, 脑膜炎球菌是全球细菌性脑膜炎最常见的致病菌之一， 是唯一能够引起脑膜炎大流行的细菌； 流脑病情进展迅速，即使获得最理

5、想的治疗也常会导致在发病后1天或2天内死亡，或严重的后遗症； 药物可以预防密切接触者发生继发病例，但继发病例只占流脑总病例数的12%， 因此用药物预防控制地方性或流行性的流脑无作用； 由于515%的儿童和年轻成人鼻咽部携带脑膜炎球菌通过服药消除鼻咽部携带来控制流脑实际上是不可能的，除非是在小而相对封闭的社区； 因此，接种安全有效的疫苗是控制流脑唯一的合理措施。 WHO立场文件Weekly Epidemiological Record. No.40, 2002,应用结合疫苗控制流脑的理由 Justification for vaccine control, 流行菌群的变迁，单一的A群疫苗的免疫不

6、能阻断其他流脑菌群的流行。 我国人群中除A群外，其他群流脑抗体水平低下，一旦其他流脑菌群引入，将引起流行。 在日益开放的国际环境下，交往日益频繁，人口流动频度增大，流脑的传播的危险也相应增大。 抗菌素的滥用，流脑菌普遍耐药。,应用结合疫苗控制流脑的理由 Justification for vaccine control,中国CDC对流脑耐药性监测,126株检测菌株对青霉素、氨苄西林、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素，阿奇霉素、利福平等9种抗生素敏感，没有发现耐药菌株。,我国从流脑病人体内所分离的A群Nm逐渐减少，其他群Nm却相对增多。 年份 A群 其他 19751979 96.9% 3.1% 198

7、41989 89.8% 10.2% 1990以后 61.7% 38.3% 这种情况会不会导致在我国也将发生Nm流行菌群的变迁？对此情况应予以重视，因为一旦出现非A群Nm引起流脑流行，A群脑膜炎球菌多糖疫苗就会失去预防作用。 中国计划免疫2001（7）5,应用结合疫苗控制流脑的理由 Justification for vaccine control,各省送检流脑病例分离Nm菌株情况,2008-2009年各监测省检出流脑病例菌株构成,应用结合疫苗控制流脑的理由 Justification for vaccine control,人群对C群普遍易感 ，C群流行所占比例加大 截止2009年，全国已有2

8、6个省检出C群流脑菌株。 安徽等省已转变为以C群流脑病例为主。 健康带菌者及密切接触者中检出C群菌株也在增加，有超过A群的趋势。 健康人群中C群的抗体阳性率明显低于A群。 因此，控制C群流脑的发生与流行已成为目前防控流脑的重点方向,应用结合疫苗控制流脑的理由 Justification for vaccine control, 人群免疫水平低 山东省检测1731份健康人群血清标本 A群阳性率 81.98% GMT 17.52 C群阳性率 7.89% GMT 1.21 只有同时接种多价流脑疫苗才能有效预防流脑。,2007年健康人群流脑抗体水平监测结果,9个省上报结果流脑抗体保护率: A群与C群差

9、别明显，A群显著高于C群（2=1282.67，P0.0001）。 9省A群流脑抗体保护率均高于C群。,2007-2009年国内报告人群C群流脑抗体阳性率（%）,接种安全有效的结合疫苗是控制流脑唯一的理想措施。,脑膜炎球菌疫苗概况, 目前市场上的流脑疫苗主要有两类: 一类是多糖疫苗（AC疫苗，或A、C、Y和W135疫苗）和A 群多糖疫苗； 另一类是结合疫苗（ AC结合疫苗）。 多糖疫苗对 2 岁安全并具有较高的免疫原性， 但对2 岁儿童效果不理想 结合疫苗即使在很小的儿童也安全有效。 WHO立场文件Weekly Epidemiological Record. No.40, 2002,流脑疫苗 M

10、eningococcal vaccines 多糖疫苗( MPV ) 结合疫苗( MCV),流脑结合疫苗与多糖疫苗的比较 1、流脑多糖疫苗 非T细胞依赖抗原，不能产生免疫记忆 免疫持久性差 低龄儿童免疫原性差,2、流脑结合疫苗 T细胞依赖抗原，产生免疫记忆 免疫持久性好 低龄儿童免疫原性好 可消除携带状态，发挥群体免疫作用,结合疫苗与多糖疫苗的比较,中国2006/ 2007 年度流脑病死率 平均病死率为 10.1 % 5岁儿童病死率达 24.3 % 1 岁 30.3 % 611 月龄婴儿 27.27 % 12 岁 15.8 % 中国2006/2007年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析 中国疫苗

11、和免疫, 2008年03期,全国2005/ 2006 、2006/ 2007 年度 流脑病例年龄别发病率,流脑疫苗 Meningococcal vaccines 多糖疫苗( MPV ) 2岁的人安全有效 建议2岁的特定高危人群的常规接种； 2岁的儿童 A群多糖疫苗免疫原性较差、保护期短， C群多糖疫苗不产生免疫性； A群和C群多糖疫苗一般不用于婴儿的常规免疫接种； WHO立场文件Weekly Epidemiological Record. No.40, 2002,流脑疫苗 Meningococcal vaccines 多糖疫苗( MPV ) 接种AC二价或A、C、Y和W135四价多糖疫苗可获得

12、独立的群特异性的免疫应答； 接种后1014天可出现保护性抗体 接种1 针AC群多糖疫苗，学龄儿童和成人，可获3 年的保护； 4 岁儿童，其临床保护效果和抗体滴度23年内会迅速下降； WHO立场文件Weekly Epidemiological Record. No.40, 2002,流脑疫苗 Meningococcal vaccines 结合疫苗( MCV ) 已经证明最近上市的对所有年龄组人群，包括婴儿，都是安全有效的，接种时间上易纳入儿童常规免疫规划； 根据本国的流脑流行情况，公共卫生重点和经济状况，为保护高危个体和爆发时目标接种人群； 建议将结合疫苗纳入国家儿童免疫规划； WHO立场文件W

13、eekly Epidemiological Record. No.40, 2002,流脑疫苗 Meningococcal vaccines 结合疫苗: 特异性脑膜炎球菌多糖与蛋白载体结合的疫苗，接种后可产生胸腺依赖性免疫应答； 国际市场上的流脑结合疫苗有3 种 2 种的蛋白载体为无毒的变异白喉毒素（CRM197） 1 种的蛋白载体为破伤风类毒素 两类疫苗都可提高抗荚膜IgG抗体和B记忆细胞的水平 1999年末英国将C群流脑结合疫苗纳入国家免疫规划。 WHO立场文件Weekly Epidemiological Record. No.40, 2002,疫苗的应用,冻干 A、C群流脑结合疫苗的使用方

14、法 接种对象：6月龄-15周岁婴幼儿和儿童 接种部位：上臂外侧三角肌附着处肌肉注射 接种剂量：每人次接种剂量0.5ml 免疫程序： 6-24月龄，每隔1月接种1剂，共2剂； 2-15周岁，接种1剂,A群流脑多糖疫苗对婴儿免疫原性较差1，主要表现在： 在婴幼儿体内只有微弱的免疫反应，产生的主要是IgM和IgG1低亲和力抗体，有时甚至无免疫应答 只产生短暂的免疫反应，不具备反复接种时的免疫记忆和免疫增强效应 容易产生免疫耐受。 不能消除携带状态，不能发挥群体免疫作用 WHO指出3，A群和C群流脑多糖疫苗对婴儿，都不能可靠地诱导出保护性抗体。 1、李忠明主编.当代新疫苗M.北京：高等教育出版社，20

15、01：291-318 2、Al-Mazrou , Infect Immun，2005,73(5):2932- 2939. 3、WHO.Wkly Epidem Rec 2002，77(40):331-339,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,2岁的婴儿是感染流脑危险的主要群体1。 据2005/2006年度全国流脑疫情资料2，10岁儿童各年龄发病率为0.29/10万0.72/10万，平均病死率为9.3%，其中1岁婴儿达30.8%,是平均病死率的3.3倍。 2006年流脑死亡引起每千人口的健康生命损失(YLLs)，以1岁婴儿最大(YLLs/l000=0.0658)3。 1Marc

16、P. Girard a, Marie-Pierre Preziosib, Maria-Teresa Aguadotb,et al.疫苗研发综述: 脑膜炎球菌疾病J.疫苗（中文版），2006，1（2）：15-22. 2 李艺星，李军宏，尹遵栋，等.中国2005/2006年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析J. 中国计划免疫，2007，13（3）：193-196 3李军宏，李艺星，宁夏，等.中国2006年流行性脑脊髓膜炎早死所致疾病负担分析J.中国疫 苗和免疫，2008，14（2）：127-129,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,C群脑膜炎球菌引起的的暴发和流行难以预测 美国每

17、年C-MD发病率为0.10.3/10万，在学校或其他机构中相对小规模暴发(345例病例)，很少会大规模暴发。 加拿大每年发病率0.10.9/10万， 19901992年出现第1次暴发，在19992001年发生第2次暴发。魁北克省的发病率于19901994年升幅最大，在约700万人口中出现约350例病例。 在欧洲，英国、爱尔兰、西班牙、荷兰和比利时的C-MD发病率大幅度上升。爱尔兰发病率最高，1995年的发病率为2.6/10万。 王伟编译 朱为审校.国际生物制品学杂志，2007,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,C群暴发的特点 C-MD的一个典型特征是病例的双峰分布，1岁以下儿

18、童发病率最高，1719岁的青少年中发病率出现第2次高峰。 婴儿发病率达到高峰的主要原因是母传保护性抗体消失后获得性免疫的缺乏，而第2次高峰出现的原因是行为因素增加了有毒力菌株的人与人之间的传播。 进人大学的年青人尤其危险。在拥有大量军队的国家，新兵的C-MD病例以前是第2次高峰的主要因素。,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗, C群脑膜炎球菌引起的流脑在我国部分地区已造成流行。 目前我国已发现20多个省份有C群脑膜炎球菌所致的病例，个别省份是引起流行的主要菌群。,流脑结合疫苗可以解决小月龄婴幼儿的接种。将流脑多糖抗原和T细胞依

19、赖性抗原(如破伤风类毒素)载体共价结合质结合形成的结合疫苗具有如下优点1: 能诱发T辅助细胞和记忆性细胞，重复接种能产生记忆性增强效果，婴幼儿接种后，主要产生特异性IgG抗体，具有持久的免疫保护效果,被激活的T细胞能够分泌细胞因子，诱发机体产生持久的记忆反应，包括抗体产生和细胞介导免疫应答反应。这种反应在所有的年龄组均可产生。 1李忠明主编.当代疫苗学M.北京：高等教育出版社，2001：294-295,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗, 未免疫过的人群接种1剂MCV后410d可检到特异性血清抗体，1个月后达到高峰，还会产生黏膜IgA和IgG抗体。婴儿必须接种多剂才能达到成人接

20、种1剂所达到的同等血清抗体水平。 不管任何年龄，1剂MCV都能引起免疫记忆，用结合疫苗或多糖疫苗加强免疫后，可观察到强烈而迅速的记忆应答。高亲和力抗荚膜多糖血清抗体在加强免疫后7d产生。 免疫记忆在初免后至少能保持5年。关于免疫记忆长期存在的推论是合理的，但尚未被证明。,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗, A、C群流脑结合疫苗可与其他儿童期的疫苗同时接种。英国对2、3、4月婴儿同时接种MenC、DTaP、Hib的观察表明，婴儿同时接种第1剂MenC后，C群脑膜炎球菌特异性抗体滴度8的占受试者的92%，第2、3剂接种后，所有受种者血清特异性抗体均8，抗-Hib特异性抗体IgG几

21、何平均浓度(CMC)也高于先前单用DTaP/Hib接种。,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,对241名婴儿进行随机、对照、开放研究 第1组在2、3、4月龄接种C群流脑疫苗的同时，接种3剂DTaP-IPV-Hib疫苗；第2组同时接种DTwP/Hib疫苗和OPV。 每1剂次后，第1组的局部反应(任何等级)均少于第2组(P0.03)，接种1周内体温超过37.5、摄入食物减少、活动减少、易怒、哭闹的频率，亦低于第2组(两组每1种症状的发生率比较，p均0.05；所有剂次合并计算)。严重的局部反应和全身症状少见，且在两组的发生率相同。 5价的DTaP-IPV-Hib疫苗比四价的DTwP-

22、Hib出现更少的不良反应事件，与从全细胞百日咳成分变成无细胞百日咳成分时所预料的一样。 Vaccine Volumn 24, Issue 18 May 2006, Pages 3964-3970,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,目前国内已有2种A、C群脑膜炎球菌结合疫苗获准上市使用，临床试验证实，对婴幼儿接种反应轻微，可以产生良好的免疫应答。,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,不同剂型结合疫苗的差别： 液体疫苗含佐剂，冻干疫苗不含佐剂； 液体疫苗稳定性差； 液体疫苗含防腐剂，冻干疫苗不含防腐剂。,用A、C群流脑结合疫苗替代 A群脑膜炎球菌多糖疫苗,专家意见

23、： 中国疫苗与免疫2009年第2期关用使用脑膜炎球菌疫苗的建议刁连东，用A、C群MCV替代MPV的理由如下：,2岁以下儿童是感染流脑的主要群体。 A群多糖疫苗对婴幼儿免疫效果较差。 C群引起的流脑在我国部分地区已流行。 A、C结合疫苗可以解决2岁以下儿童接种问题。 C群结合疫苗在国际上已广泛使用。 A、C群结合疫苗可与其它疫苗同时为儿童接种。,国家免疫规划的要求,国家疾控关于流脑免疫预防研讨会议纪要：,2011年11月28日国家CDC召开流脑免疫预防研讨会，对流脑A、C结合疫苗和四价流脑疫苗的使用将调整如下： 新增流脑A、C结合疫苗可以在6月龄18月龄儿童中使用。 国家CDC将出台使用指导原则

24、，将流脑A、C结合疫苗作为一类A群流脑多糖疫苗的补充，共同进入国家计划免疫程序，提倡有条件的地区将流脑A、C结合疫苗纳入一类疫苗代替A群流脑多糖疫苗。,流脑疫苗使用原则上不应改变现有的免疫程序，即流脑免疫程序仍为6月龄18月龄。 原规定3岁以上儿童应使用A+C多糖疫苗作为一类疫苗，更改为“含有A+C成分疫苗”均可作为一类计划免疫用疫苗使用。,各省流脑A C结合疫苗接种指导意见摘要,一、浙江省“意见”摘要： A、C群脑膜炎球菌结合疫苗为完全抗原疫苗，比多糖疫苗具有更好的免疫原性，可作为6个月2岁儿童流脑常规免疫的补充疫苗。 基础免疫：接种起始月龄为6月龄，在18月龄内完成，接种2剂次，间隔时间不

25、少于1个月。 加强免疫：3岁时接种第3剂；6岁时接种第4剂。 另外还可以用于15岁以下儿童的查漏补种和发生流脑疫情后的应急免疫接种。,各省流脑A C结合疫苗接种指导意见摘要,二、山东省“意见”（摘要） 罗益（无锡）制药有限公司生产的冻干A+C群脑膜炎球菌结合疫苗为新型疫苗，拥有自主知识产权，尤其适合于6个月2岁儿童。 该疫苗应优先作为6个月2岁儿童流脑疫苗常规免疫的有益补充。 还可用于15岁以下儿童查漏补种和发生流脑疫情后的应急接种。,各省流脑A C结合疫苗接种指导意见摘要,三、上海市“意见”（摘要） 脑膜炎球菌A+C群结合疫苗推荐受种者和接种程序： 推荐受种者：推荐受种人群为6月龄至2岁的婴

26、幼儿。 接种程序：于6月龄和9月龄各接种1剂，2剂次之间间隔时间不少于1个月。,各省流脑A C结合疫苗接种指导意见摘要,四、安徽省“意见”（摘要） 接种对象：为6月龄15周岁以下少年儿童。最适宜接种的人群为6月龄2岁的婴幼儿。 基础免疫：6月龄2岁的婴幼儿2剂，2剂次间隔1个月。 加强免疫：2周岁以上接种1针次。,各省流脑A C结合疫苗接种指导意见摘要,五、江苏省卫生厅“通知”（摘要） 基础免疫：起始月龄为6月龄，在18月龄内完成。2剂之间间隔时间不少于1个月；不能使用A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗。 加强免疫：3岁时接种第3剂，6岁时接种第4剂，可以选用A+C群脑膜炎球菌结合疫苗或A+C群脑膜炎

27、球菌多糖疫苗。 在C群流脑发生流行时，可使用A+C群脑膜炎球菌多糖疫苗、A+C群脑膜炎球菌结合疫苗进行应急免疫接种。,冻干A+C群脑膜炎球菌结合疫苗简介,采用国内通用的A群脑膜炎球菌和C群脑膜炎球菌作为疫 苗生产的菌株，将A群脑膜炎球菌和C群脑膜炎球菌分别 进行增殖培养; 灭活,离心分别粗提,精提A群C群的多糖; 将破伤风杆菌进行培养，粗制,精制破伤风类毒素(TT); 将经过精制的A群C群夹膜多糖分别与破伤风类毒素（TT）共价结合;,生产工艺简介,经超滤浓缩、分子筛凝胶层析纯化,去除游离组分; 将A群脑膜炎球菌结合多糖和C群脑膜炎球菌结合多糖 按比例配制; 半成品检定; 灌装,冻干,分装,包装

28、; 疫苗经过无菌试验、鉴别试验、结合多糖含量检测、 异常毒性试验等18项检定合格后为成品; 报请国家生物制品批签发;,冻干A + C 群MCV杀菌抗体4 倍增长率（%）,免疫原性观察,年龄 A群 C群,612 月龄 97 97 212 岁 97 97 1630 岁 92 96,冻干A +C群脑膜炎球菌结合疫苗安全性和免疫原性观察 中国疫苗和免疫2008 年2 月第14 卷第1 期,免疫原性观察,杀菌抗体GMT比较,安全性观察,全身反应：,安全性观察,局部反应:,疫苗使用,A、C脑膜炎球菌结合疫苗自2006年12月取得生产文号后，到2012年在安徽、江苏、河北、河南、湖北等全国各地销售3千多万人份，没有发生一起严重的异常反应，各地疾病预防控制中心对该疫苗的使用给予很高的评价。,谢 谢！,