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1、定义：由于致热原的作用使调定点上移引起调节性体温升高（超过0.50C）。 体温的相对稳定是在体温调节中枢的调控下实现的。 高级中枢 视前区下丘脑前部 (POAH) 次级中枢 延髓、脊髓，对体温信息有整合作用 调定点学说(Set Point, Sp ),概 述,体温调节,1）产热与调节 热能来源物质代谢产生（产热）。 蛋白质（4.1千卡） 维持体温 来源 脂肪（9.3千卡） 0 机械能 糖（4.1千卡） ATP（贮存） 调节方式 外因（低温）刺激 代谢加强，产热 外因（高温）刺激 代谢，散热 2)散热与调节 方式：热辐射、传导、蒸发、加热食物与空气 调节： 外周血管扩张、排汗、呼吸,月经前期 生
2、理性 剧烈运动 体温升高 应激 发热 ：调节性体温升高-调定点上移 病理性 过热： 非调节性体温升高-调定点未 移动，而是体温调节障碍 中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢,过热和发热的比较,过热 发热,无致热原 （体内因素周围环境温度过高）,有致热原,病因,调定点无变化或损伤 效应器障碍,调定点上移,发病 机制,体温可很高，甚至致命,体温可较高，有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治 原则,第2节 病因和发病机制,发热激活物 机体 激活产内生致热源细胞 内生致热源（EP） 作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温,外致热原 发热激活物（Ep诱导物） 体内产物,（
3、一）外致热原： G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌 （代谢产物，全菌体） 1 细菌 G_菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌 （全菌体，胞壁-肽聚糖，脂多糖(LPS)） 分枝杆菌：结核杆菌,2 病毒： 流感V、麻疹V （全病毒体，血细胞凝集素）,3 真菌：白色念珠菌-全菌体，荚膜多糖，蛋白质,内毒素（ET）是常见的外致热源，分子量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热1600C、2h才能灭活，一般的方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。 体内注射ET 或 ET与产EP细胞培养 EP,4 螺旋体：钩端螺旋体-钩体病 （溶
4、血素、细胞毒因子） 回归热螺旋体-回归热 （代谢裂解产物） 梅毒螺旋体 （外毒素）,疟原虫：进入人体红细胞破裂后释放 裂殖子和代谢产物 （疟色素）发热,（二）体内产物：1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细胞 3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶,内生致热原（EP）： （一）定义： 由发热激活物激活产EP细胞 产生和释放的能引起体温升高的物质。是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质。,（二）内生致热原的种类： 1 白细胞介素-1（IL-1） . 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞， 星状细胞，肿瘤细胞 等 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠 不耐热、7
5、0oC、30min丧失活性,肿瘤坏死因子（TNF） 多种致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，有两种亚型，且都能人工重组，具有相似的致热活性；不耐热、700C、30min丧失活性 。 支持依据： TNF iv 发热，可被布洛芬阻断 一般剂量 单相热 大剂量 双相热 脑室内注射 发热，并伴有PGE,3 干扰素：（IFN）： 由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是IFN、IFN；不耐热、600C、40min可灭活 。 支持依据： IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性； 可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。
6、 白细胞介素-6（IL-6）： 由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PGF诱导。,支持依据： IL-6能引起各种动物的发热反应； iv或脑室内注射IL-6 T，可被布洛芬和吲哚美辛阻断; 动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性; 用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的. 白介素2（IL-2） 也可诱导发热，但发热反应出现较晚；另外还可诱导人单核细胞产生TNF、IFN，因此有人认为IL-2可能是其他的EP间接引起发热。 其他 如：MIP-1、CNTF、IL-8、ET等也被认为与发热有一定的关系,发热激活物（ET）和EP的种类的比较,E
7、T,内源性致热原（EP） IL-1 TNF IFN MIP-1,来源 G-细菌 单核、M M 淋巴 单核,成分 磷脂多糖 糖蛋白 蛋白质 糖蛋白 肝素结合 蛋白质,分子量 10002000 1218 1725 1517 ? （KD）,耐热性 耐热 不耐热 不耐热 中度耐热 不耐热,致热 双峰热 双峰热 小：单峰热 单峰热 单峰热 大：双峰热 （剂量依赖）,耐受性 产生 不产生 不产生 产生 不产生,（三）内生致热原的产生和释放 1 产EP细胞：,2内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式：,巨噬细胞类：巨噬细胞，单核细胞，肝星状细胞 肿瘤细胞类：白血病细胞、何杰金病瘤细胞 其它：内皮细胞，淋巴
8、细胞，神经胶质细胞等,第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞） 发热激活物中的脂多糖（LPS） 血清中的LPS结合蛋白（LBP） 可溶性CD14 LPS-sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP,第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞） LPS-LBP-mCD14复合物 激活细胞,LPS 跨膜蛋白（TLR） 信息导入细胞内 激活核转录因子 启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原,三 体温调节机制 （一）调节中枢： 正调节中枢：POAH视前区下丘脑前部 负调节中枢： MAN中杏仁核 ，VSA腹中膈 （限制体温升高）,（二）致热信号传入中枢的途径 血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径：
9、1 通过血脑屏障转运入脑： 在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；, EP也可能从脉络丛部位渗入或易化扩散入脑，通过脑脊液循环到达POAH。 2 通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢： OVLT位于视上隐窝上方，紧靠POAH，是BBB的薄弱部位，存在有孔cap ，对大分子物质有较大的通透性 ； EP被巨噬细胞、神经胶质细胞膜受体识别结合 产生发热介质 POAH 发热 3迷走神经向体温调节中枢传递信号： 依据：切断膈下迷走神经后ipIL-1或ivLPS不再引起发热； 肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。,EP,OVLT区,通过终板血管器OVLT作用于体温
10、调节中枢,（三）发热中枢调节介质 热敏神经元 血温 放电频率 散热中枢（+） 散热 冷敏神经元 血温 放电频率 产热中枢（+） 产热 发热时， EP作用于体温调节中枢产生发热中枢介质引起调定点的改变 正调节介质 发热中枢介质 负调节介质,1.正调节介质 （1）前列腺素E 支持依据：PGE注入动物脑室 发热 EP注入脑室 体温升高，脑脊液中PGE EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE PGE合成抑制剂有解热作用，同时脑脊液中 PGE也 不支持依据： PG特异拮抗物能有效抑制脑室内注入PGE引起的体温升高，但不能抑制IL-1脑室内注入引起的体温升高；,将PGE注入POAH，3/4热敏神经元不受影响
11、，1/2冷敏神经元不受影响； MIP-1的致热性不依赖于PGE。 Na+/Ca2+比值 依据： 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 蔗糖溶液 体温不变 Ca2+ 体温 降钙剂EGTA 体温 cAMP EP 下丘脑Na+/Ca2+ cAMP增加 调定点上移 cAMP,证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。,以cAMP与发热的关系为例说明。,发热时，脑脊液中cAMP含量升高。,因果？伴随？, 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂-茶碱（theophiline)能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应；,PDE激活剂-尼克酸(nicotinic acid)则
12、有相反的效应；,给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热。, cAMP是EP性发热的中枢介质！,(4)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。 支持依据： IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高 CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 或CRH-R拮抗剂 抑制IL-1、IL-6等EP性发热 不支持依据：TNF、IL-1性发热并不依赖于CRH,（5）一氧化氮（NO） 与发热有关的可能机制： 作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 抑制发热时负
13、调节介质的合成与释放,2.负调节介质 （1）精氨酸加压素（AVP） 下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分布于中枢神经系统的细胞体，轴突和神经末梢，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT、VSA、MAN含量丰富。 依据： 把微量AVP引入VSA，能抑制ET性、PGE和IL-1性发热； 在不同的环境温度中，AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响： 250C 加强散热 40C 减少产热,AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用 IL-1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂可完全抑制这种解热效应。 主要是通过V1受体起作用 AVP参与体温负调节的可能方式： 发
14、热时，VSA、MAN分泌AVP AVP受体V1 POAH整合神经元 EP引起的发热 AVP抑制产EP细胞 EP合成 AVP弥散到OVLT区 AVP受体V2机制 降低 OVLT区对EP的通透性或结合力,（2）黑素细胞刺激素（MSH）（最强的解热物） 依据： 脑室内或静脉内注射MSH都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用。 在EP引起的发热期间，脑室中隔区MSH含量升高 内源性MSH能限制发热的高度和持续时间 MSH解热作用与增强散热有关 （3）脂皮质蛋白1 钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中。 研究表明：GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-
15、1的释放； 向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。,四 调节方式 来自体内外的发热激活物 产EP细胞产生EP EP经血液循环到达颅内，POAH，OVLT附近 引起发热介质的释放 作用于相应的神经元 调定点上移 调整产热与散热 调节体温至与调定点相适应的水平 五 发热的时相 体温上升期 高温持续期 体温下降期,体温上升期： 调定点上移 正常体温对中枢为冷刺激 热敏神经元抑制 冷敏神经元激活 放电频率 散热中枢抑制 放电频率 产热中枢激活 皮肤血管收缩、 皮温降低 散热 寒战和代谢加强 产热 体温升高到调定点水平 热代谢特点：散热产热，产热
16、散热 T,高温持续期： 体温升高到调定点水平，表现为：寒战停止，出现散热，产热与散热在高水平上保持平衡。 （皮肤血管扩张 血液流量、皮温 病人自觉酷热） 问：热代谢特点，临床表现怎样？,体温下降期： 由于发热激活物，EP，发热介质消失调定点下移 散热 产热体温下降 问：热代谢特点，临床表现怎样？,发热的时相及热代谢特点,典型的发热过程分为3个阶段。,调定点上移,调定点恢复,体温上升期,皮肤苍白、四肢冷厥 “鸡皮” 恶寒 寒战,高峰期,自觉酷热 皮肤干燥、发红,退热期,出汗、皮肤血管扩张,热代谢特点,产热散热,产热=散热，高水平调节,产热散热,交感神经兴奋，皮肤血管收缩 交感神经兴奋，竖毛肌收缩
17、 皮肤温度，兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩,中心体温上移的“调定点” “冷反应”冲动停止，血管扩张,“调定点”回复至正常，中 心体温“调定点”，散热反应。,第3节 代谢和功能的改变,一 物质代谢的改变 体温升高，物质代谢加快，代谢率增高。 原因： EP作用后，体温调节中枢对产热进行调节，提高骨骼肌的物质代谢，使调节性产热增多； 体温升高引起的代谢率增高。 1 糖代谢： 发热时产热糖分解代谢糖原储备乳酸 寒战时肌肉活动量大，需氧量大糖酵解 乳酸,2 脂肪分解代谢加强 发热时，糖原储备不足 营养摄入不足 动员脂肪 交感神经兴奋脂解激素分泌,3 蛋白质分解加强 游离氨基酸进入肝用
18、于合成急性期反应蛋白,4 水，盐及维生素代谢 体温上升期：肾血流量尿量Na+Cl-排泄 高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发 脱水 退热期：尿量恢复、大量出汗Na+ Cl-排泄 长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，也可使维生素消耗增多。,二 功能变化 1 中枢神经系统的功能变化： 神经系统兴奋性：烦躁，谵妄，头痛 持续性高热病人神经系统可处于抑制状态：可能与IL-1有关 小儿高热易出现抽搐-热惊厥 （一般见于6月6岁儿童，可能与小儿CNS发育未成熟有关，兴奋性和抑制性递质不平衡，使惊厥阈值下降有关。）,2循环系统的功能变化： HR*：血温刺激窦房结 HR CO 交感肾上腺髓质系统（+）
19、 MVO2 对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰 另外，对某些特殊发热病人，体温与HR并不成比例。 Bp： 体温上升期：HR、外周血管收缩 Bp 高热期、退热期：外周血管舒张 Bp可轻度,3 呼吸系统的功能变化： 血温升高刺激呼吸中枢 呼吸加强 代谢加快 CO2 （散热作用）,4 消化系统的功能变化： 交感神经兴奋 副交感神经抑制 消化液食欲差，腹胀，便秘 水分蒸发 因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物,防御功能 即有有利的一面，也有不利的一面 1 抗感染能力： 杀灭，抑制细菌 ：热，内生致热原使循环中Fe的水平 免疫细胞功能改变,2 对肿瘤
20、细胞的影响： 发热内生致热原 （IL-1，TNF，IFN）：可杀灭抑制 肿瘤细胞 发热肿瘤细胞对热的耐受性差,3急性期反应（acute phase response）： 定义：是机体在细菌感染，组织损伤时出现的一系列急性 时相的反应。 急性期反应蛋白的合成 白细胞计数 血浆微量元素浓度的改变：FeZnCa 发热对机体防御功能的影响是利弊共存，中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利影响。,第4节 防治原则,一 治疗原发病 二 发热的一般处理： 对于不过高的发热（ 40）又不伴有其它严重疾病者，可不急于解热。 对于一般发热病例，主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，
21、予以补充足够的营养物质、维生素和水。,三 必须及时处理的病例： 高热：高于40，引起病体不适，包括头痛、意识障碍（神志模糊、幻觉、谵语）、或儿童热惊厥发作。 心脏病患者：心肌劳损或心肌梗死病人，发热增加心脏负荷。 妊娠期妇女：早期：致畸胎 中，晚期 ：诱发心衰 解热措施 针对传染性和炎症性发热的原因 采用抗生素或磺胺类药 阻止或抑制EP的生成和分泌 糖皮质激素、AVP、-MSH,阻断或拮抗中枢发热介质的作用 化学解热剂（以水杨酸或消炎痛为代表） 加强负调节或通过负调节途径而解热 启动或通过此途径达到解热已有充分理论依据，寻找影响这一靶途径的药物有其重要的前景。,典型病例,患儿，女，2岁。因发热
22、、咽痛3天，惊厥半小时入院。 3天前上午，患儿畏寒，诉“冷”，出现“鸡皮疙瘩”和寒战，皮肤苍白。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛。次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐。入院前0.5h突起惊厥而急送入院。尿少、色深。 PE：T41.4C，P116次/分，R24次/分，BP13.3/8kPa。 疲乏、嗜睡，重病容。面红。口唇干燥，咽部明显充血， 双侧扁桃体肿大（+）。颈软。心率116次/分，律整。 双肺呼吸音粗糙。 实验室检查：WBC17.4109/L（正常410 109/L），杆状2%，淋巴16%，酸性2%，分叶80%。CO2CP17.94 mmol/L（正常2331mmol/L)。 入院后立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗。1 h后大量出汗，体温降至38.4 C。住院4天痊愈出院。,Question?,1.试分析上述患儿发热的激活物和体温升高 的机制。 2.该患儿的体温变化表现出哪几个期？各期有何临床症状？ 3.假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？ 4.患儿的治疗措施是否正确？假如你当班，又如何处理？,THANK YOU,