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1、,AA的定义 病因 发病机制 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,讲授主要内容,再生障碍性贫血的定义,获得性的骨髓造血功能衰竭症 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效,分为（病情、血象、骨髓及预后）： 重型再障（severe aplastic anemia,SAA） 非重型再障（non-severe aplastic anemia,NSAA）,流行病学,欧美发病率为4.713.7/106， 日本14.724/106， 我国为7.4/106。 可发生于各年龄组，以老年组较高，男女无异。,从病因上AA可分为先天性和获得性 先天性：Fanconi贫血 家族
2、性增生低下性贫血 胰腺功能不全性再障 获得性：原发性：不明原因 继发性 目前AA：获得性,病 因,约5075%病例病因不明为特发性， 而继发性主要与下列有关： 化学因素：氯霉素、磺胺类药物、苯 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19 (human parvovirus B19) 放射线 免疫异常,发 病 机 制,种子学说 土壤学说 虫子学说,1.造血干/祖细胞缺陷（种子学说）： 包括量与质的异常，BM中CD34+细胞数量下降，减少程度与病情有关。其中“类原始细胞”明显减少；体外对造血生长因子反应差。免疫治疗后恢复造血不完整。,2. 造血微环境损伤（土壤学说）： 造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞
3、因子。起支持造血细胞增殖及促进各种造血细胞生长发育的作用 骨髓基质细胞培养生长差；血窦破坏,3.T细胞介导的骨髓免疫损伤(虫子学说)： AA与T淋巴细胞有密切相关。TC被激活可抑制自身及异体祖细胞集落形成。,TC亚群失衡：Th型、CD8+T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增高。,T细胞分泌的造血负调控因子（IL-、-IFN、TNF）明显增高。髓系细胞凋亡亢进。 细胞毒T细胞直接分泌穿孔素直接杀伤造血干细胞 该类患者免疫治疗有效。,4遗传倾向 AA常有HLA-DR2抗原连锁倾向，儿童再障HLA-DRW3抗原显著增高，可见于家族性再障，对其它化学物质及感染的易感性可能亦与遗传有关。,
4、以往观点：遗传背景,造血干细胞缺陷,造血微环境异常,免疫异常,AA,近年来：AA主要机制免疫异常； 造血微环境与造血干细胞量的改变是异常免疫损伤的结果,临床表现,贫血 感染、发热 出血,非重型再障起病和进展较缓慢，病情较重型轻,临床表现 重型再障 非重型再障 急、快、重 缓、慢、轻 1.贫血：多进行性加重，症状明显 呈慢性过程，可短时改善 2.感染：多有急性发热，呈高热， 高热少见，常为上感， 迅速形成败血症， 重症及败血症少见。 呼吸、消化、皮肤感染。 3.出血：重，早期，皮肤粘膜， 皮肤粘膜为主， 可见内脏出血， 内脏出血少见， 严重时颅内出血。 极个别亦可颅内出血。,实验室检查,1. 血
5、象 2. 骨髓象 3. 骨髓活检 4.发病机制检查,血象,全血细胞减少 SAA呈重度全血细胞： WBC2109L，N0.5109/L PLT20109L 网织红细胞绝对值15109L（0.5%） NSAA:各系减少程度弱于SAA。,SAA血象：红细胞形态大致正常，白细胞仅见一个淋巴细胞。血小板极少,NSAA血象：红细胞形态大致正常，可见淋巴细胞、中性粒细胞 和血小板,二、骨髓象,SAA多部位穿刺增生重度减低： 粒、红系明显减少，且形态大致正常，巨核细胞缺乏 淋巴细胞、非造血细胞比例 骨髓小粒缺如 骨髓活检：造血组织均匀减少 造血组织25，脂肪细胞75（正常11）,NSAA多部位骨穿增生减低：
6、可见较多脂肪滴，粒红及巨核细胞减少； 淋巴、网状及浆细胞比例增高； 骨髓小粒空虚，较多脂肪滴； 骨髓活检：呈造血细胞均匀减少,NSAA骨髓象：有核细胞增生减低,SAA骨髓象：有核细胞增生重度减低,SAA骨髓象:骨髓造血岛呈空网状，仅见成纤维细胞（1）、 淋巴细胞和大量网状纤维，未见造血细胞,NSAA骨髓象:淋巴细胞较多，可见中性晚幼粒细胞。杆状核和分叶核粒细胞，晚幼红细胞核高度致密，浓缩呈“炭核”样,骨髓活检,正常骨髓组织,再障骨髓组织 （脂肪组织填充）,发病机制相关检查,CD4:CD8 T细胞,Th1:Th2 T细胞 血清IFN、TNF 骨髓细胞染色体核型正常（若核型异常，考虑诊断MDS，或
7、AA发生转化为克隆性疾病） 骨髓铁染色示贮铁增多，中性粒细胞NAP染色强阳性 溶血检查均阴性,其它检查 造血细胞培养：粒单系祖细胞、红系祖细胞及巨核系祖细胞均减少。急性AA成纤维祖细胞减少，慢性AA可1/2减少。,造血生长因子：急性AA可改变不明显， CAA则增高。 用核素扫描检查造血面积：估计造血组织分布及骨髓受损的程度,诊 断,一 再障诊断标准,1.全血细胞减少 网织红细胞1%，N绝对值，L比例 2.一般无肝、脾、淋巴结肿大 3.骨髓多部位增生（为正常50%）或重度 减低（为正常25%）；骨髓活检造血组织均匀 4.除外引起全血细胞减少的疾病 5.一般抗贫血治疗无效,二 AA分型诊断标准 .
8、SAA-型：又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和出血； 血象符合下述中两项： 网织红绝对值15109/L； N0.5109/L； Pt20109/L。 BM增生广泛重度减低； 如N0.2109/L则为 极重型AA,.NSAA： 又称CAA，指达不到SAA-型诊断标准的AA。如病情加重，临床、血象及BM达到SAA-型标准则称为SAA-型。,鉴别诊断,遗传性AA，如Fanconi贫血、家族型增生低下性贫血、胰腺功能不全性AA 继发性AA 全血细胞减少的其他疾病,遗传性AA，如Fanconi贫血、家族型增生低下性贫血、胰腺功能不全性AA等：家族史 Fanconi贫血：又称先天性再障，一
9、种遗传性干细胞疾病，为一/二系或全血减少，可伴发育异常，可发展成MDS、AL等，有Fanconi基因。 胰腺功能不全性AAShwachman-Diamond综合征(SDS) ，胰腺外分泌功能不全、身材矮小及骨髓功能失调,继发性AA: 1）有明确诱因。 长期电离辐射、化学毒性药物和化学毒物等暴露影响DNA复制，抑制有丝分裂，抑制骨髓造血功能 2）严重原发疾病如：肾衰竭、败血症、恶性肿瘤晚期,与全血细胞减少的其他疾病相鉴别,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 骨髓增生异常综合征（MDS） 自身抗体介导的全血细胞减少 白细胞不增高性白血病 恶性组织细胞病 急性造血功能停滞,发作性睡眠后血红蛋白尿 血H
10、am试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性 蛇毒因子溶血试验阳性 微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性 鉴别要点：有溶血及血红蛋白尿者易鉴别。 不典型者易误诊为CAA，但PNH有异常造血克隆，Ham试验阳性。,1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）：,2. MDS：目前认为是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现外周血全血细胞减少，骨髓细胞增生，成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。 其RA型很似CAA，但RA有病态造血，外周血显示红细胞大小不均、异形、偶见巨大红细胞及有核红细胞；BM增生多活跃，核浆发育不平衡；巨核细胞不少或增多；有核红细胞糖原染色阳性，早期髓系抗原（CD13、
11、CD33、CD34）呈高表达，可有染色体核型异常，造血祖细胞培养集簇增多，集落减少。,3. 自身抗体介导的全血细胞减少：包括Evans综合征（有成熟血细胞自身抗体）和免疫相关性性全血细胞减少（BM中有未成熟细胞自身抗体），可有BM增生减低，但网织红正常或增高，BM中有“红系造血岛”；Th1：Th2降低；对激素及丙球反应较好。,4造血功能停滞：常在溶贫及感染中发生，全血尤其红系急剧减少，网织红为零，BM中三系减少，与SAA-型相似，但BM中可见巨大原始红细胞，及时治疗后可呈自限性，多4周内可恢复。 5.AL：BM中原始细胞30%；融合基因。 6.恶组：单核一巨噬细胞系统中组织细胞的恶性增生性疾病
12、 ，发热、全血减少、肝脾淋巴结肿大、黄疸、出血重，进行性衰竭。BM异常淋巴细胞或者组织细胞,治 疗,1保护治疗 1）中止有害因素影响 脱离毒性药物、辐射等环境；避免骨髓损伤和抑制造血药物 2）预防感染：饮食、环境 3）加强护理：心理护理 4）SAA保护性隔离,一.支持治疗,2对症治疗 .纠正贫血：重度贫血输入浓缩红。 .控制出血： 止血药，如促凝药、抗纤溶药及缩血管药； 如有严重出血或Pt1-2万输入血小板； 酌情补充凝血因子。 .抗感染：确定感染部位、程度、性质， 完善药敏，及时给予强力抗菌素。 .护肝及其它支持治疗。,二.针对发病机制的治疗,1）.免疫抑制治疗 2）.促进造血治疗 3）造血
13、干细胞移植,1）免疫抑制剂： .抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白：主要用于SAA，注意皮试、慢速。5日一疗程。 .环孢素A（CSA）：适用于所有再障。3- 6mg/Kg.d，疗程为6-12月。注意肝肾及消化道反应。 .其它：CD3单抗、MMF（麦考酚吗乙酯）、甲强龙、CTX等SAA,2）.促造血治疗,雄激素治疗（适于全部再障，NSAA为主）：康力龙 2mg tid 安 雄 40mg tid 达那 唑 0.2 tid 丙 睾 100mg/天 IM 起效慢，需3-6个月。 造血生长因子（可所有再障，SAA为主） GMCSF、GCSF（5ug/kg.d）、EPO(50-100U/kg.d).疗程3
14、月,3).造血干细胞移植,40岁以下 无感染及其他并发症 有合适供体 SAA患者,造血干细胞移植,中药治疗：多用于慢性再障； 注意维持治疗,急性和重型再障型治疗：a免疫抑制剂治疗；b造血生长因子：G-CSF及GM-CSF、EPO、IL-等；c造血干细胞移植。 慢性再障治疗：a雄激素：康力龙、丙酸睾丸酮及达那唑；b改善微循环药物：654-；c中医中药治疗。,分型治疗策略,获得性再障的最新治疗策略是依据患者年龄制定的。随着患者年龄的增长，免疫抑制治疗比骨髓移植有更高的存活率。然而，甚至非常强的免疫抑制治疗可能对清除自身免疫反应都是不充分的，为防止复发，延长维持治疗是必需的。对免疫抑制治疗无效的患者
15、是治疗的重大挑战，他们的预后很差，为此，骨髓移植成为唯一能治愈的选择； 再障治疗的进步一方面受移植整体技术改进的影响，尤其是相合无关移植，同时也依赖于新型更特异的能诱导对启动抗原永久耐受的免疫抑制药物的引入,疗效标准及预后,疗效标准 1基本治愈：贫血及出血症状消失，Hb正常，WBC4千，Pt8万，1年内无复发。 2缓解：贫血及出血症状消失，Hb正常，WBC3.5千，Pt有所改善，3月内稳定或连续进步。,3明显进步：贫血、出症状明显好转，不输血Hb较治疗前于1月内增加30g/L以上，且3月不降。 4无效：治疗后症状及血象不能达到明显进步者。,预后：NSAA多数可缓解甚至治愈；少数进展为SAA; 既往SAA死亡率高达90%，常死于感染及/或颅内出血，随治疗的改进，死亡率明显下降。1/3患者死于感染和出血。,谢 谢,