最新科室早会慢性乙型肝炎治疗指南解读课件-PPT文档.ppt

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1、乙型肝炎病毒的结构,小球形颗粒,Danes 颗粒,管形颗粒,慢性HBV感染的定义,有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2

2、006,43:S173-S181,慢性HBV感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗,持续病毒复制是慢性乙肝 病情进展的主要病因 抗病毒治疗是关键 只要有适应证，且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN； 如用干扰

3、素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN； (3) 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死;或纤维化S2。,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗 对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III) 对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II） 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）,抗病毒

4、治疗的一般适应证,抗病毒治疗的一般适应证,应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常 在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标,恩替卡韦,2007年,国内未上市,干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 聚乙二醇干扰素 Pegylated Interferons,干扰素具有长期的疗效,IFN 治疗后HBeAg 清除者 随访48年80%90%维持应答 继HBeAg 消失后，可出现 HBsAg 血清转换 肝脏失代偿者显著减少 存活率提高,lau DT et al. Gastroentero

5、logy 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏炎症坏死较重，纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因型A型 治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要,1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(

6、3):420-4. 3.Schiff ER Gut 1993; 119:312-323,干扰素治疗的禁忌证,核苷(酸)类似物,拉米夫定lamivudine，LAM 阿德福韦酯adefovir dipivoxil, ADV 恩替卡韦entecavir, ETV 替比夫定telbivudine , LdT 我院没有 替诺福韦酯tenofovir disoproxil fumarate，TDF 国内未上市,拉米夫定(lamivudine),每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%

7、、28和35 治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。 慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率 失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。 疗效好，13年的临床实践，资料丰富,拉米夫定,治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好 不良反应发生率低，安全性类似安慰剂 随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%) 13.89元/100mg*片,阿德福韦酯adefovir dipivoxil,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯

8、可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。 对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。 对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%,阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能

9、有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。 对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效 与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都不交叉耐药 贺维力19.08/10mg*片,阿德福韦酯不足,轻度肌酐升高者为3%。 抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低34次方 潜在肾毒性（30mg） 10毫克，在肾功能正常的患者中几乎没有发现过肾毒性，但还是应该谨慎 移植病人，失代偿期肝硬化病人？,恩替卡韦（entecavir),HBeAg阳性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组

10、织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%） HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% 对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果。,恩替卡韦3年累积耐药率为1.73.3。 拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。 博路定 35.83元/0.5mg*片,替比夫定（telbivudine，LdT）,抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫

11、定 HBeAg阳性，52周，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似 HBeAg阴性， 52周，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。 2年，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组,替比夫定的副作用,总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1% 200

12、8年12月，安徽李力立（18岁），在服用替比夫定10个多月后，发生横纹肌溶解症而死亡，引发了一场长达1年多的官司；此前，浙江省有两例。 2010年7月国家药监局(SFDA)通告：可能引起罕见的不良反应横纹肌溶解症,替诺福韦酯,TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA400 拷贝/mL者分别为76和13，ALT复常率分别为68%和54%；对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA400 拷贝/mL者分别为93%和63%；该研究显示抑制HBV的作用优于ADV

13、，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。 持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA400 拷贝/mL，亦未发现耐药变异。,肝组织学检查,肝组织学检查,应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访,少见、罕见不良反应的预防和处理,核苷（酸）类似物总体安全性和耐受性良好 肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒 治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。 对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并

14、给予积极的相应治疗干预,抗病毒治疗药物的选择,医生的专业知识和临床经验 现有的最佳临床证据 现有抗病毒治疗药物的特点 患者的具体病情及其个人意愿 结合指南的原则,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物 口服给药 抑制病毒作用强 不良反应少而轻微 可用于肝功能失代偿者 疗程相对不固定 HBeAg血清学转换率低 疗效不够持久 长期应用可产生耐药变异 停药后可出现病情恶化, 干扰素 疗程相对固定 HBeAg血清学转换率较高 疗效相对持久 耐药变异较少 需要注射给药 不良反应较明显 不适于肝功能失代偿者。,长期抗病毒治疗药物需要具备的特性,强大、持久的抗病毒疗效 耐药发生率低 长期治疗的安全性 口服

15、,核苷类似物将成为大多数患者长期抗病毒治疗的理想选择,核苷（酸）类似物比较,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。 胸腺肽1副作用小，使用安全 对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽 1。 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 (II-3)。,免疫调节治疗,苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。 我国的临床研究表明，该药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用。 但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对

16、照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。,其它抗病毒药物及中药治疗,抗病毒治疗的推荐意见,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 (-2)。 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻

17、度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,对于HBV DNA 定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2或纤维化S2 ，应进行抗病毒治疗。 可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN- (ALT水平应10ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1105拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治

18、疗,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,IFN ：5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量)， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月 (I)。有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 聚乙二醇IFN -2a 180g，聚乙二醇IFN- 2b 1.01.5g/kg，每周1次，皮下注射，疗程1 年。剂量和疗程应根据患者应答和耐受性等因素调整。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定: 100 mg，每日1次口服。达到HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测

19、下限，ALT复常，HBeAg血清学转换，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药(II)，但延长疗程可减少复发。 阿德福韦酯：10 mg，每日1次口服。参照拉米夫定疗程。 恩替卡韦：0.5 mg (拉米夫定耐药患者为1mg)，每日1次口服。疗程参考拉米夫定。 替比夫定： 600 mg，每日1次口服。疗程参照拉米夫定。,HBV DNA 定量 1104 拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT 2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。 由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV D

20、NA (PCR法)，ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年 (I)。 对达不到上述标准者，则应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,需要较长期治疗，最好选用IFN (ALT水平应10ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药率低药物 IFN ：普通IFN 500万IU， 每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年 (I)。 PegIFN -2a：180g，每周1次，皮下注射，疗程至少1年(I)。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定,剂量用法同前，但疗程应更长

21、治疗终点：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。 由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段 完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/ml)，ALT正常或升高。 治疗目标是

22、延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 。 阿德福韦酯，恩替卡韦 。无固定疗程，需长期应用。,代偿期乙型肝炎肝硬化患者,只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 治疗目标：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (

23、)。 因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药。 一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的核苷(酸)类似物 。,失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,慢性乙型肝炎治疗一般流程图,乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期 对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗,几种预防策略对肝移植术后 乙肝复发率的影响,Seehofer D, Rayes N, Neuhaus P. Prophylaxis and treatment of Hep

24、atitis B recurrence after liver Transplantation in the antiviral era. Expert Rev Anti-infect Ther 2003; 1: 307.,肝移植患者,拟接受肝移植的HBV相关患者，如HBV DNA可测到 术前13个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg口服； 术中无肝期给予乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG； 术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周800 IU/D800 IU/W至800 U/M) ，根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度100150 mIU/mL，术后半年5

25、00 mIU/mL)， 理想的疗程？ 对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。 对于复发低危者（肝移植术前HBVDNA阴性，移植后2年HBV未复发），可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防,核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗,严格掌握适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者30岁时，应当尽量避免使用。 谨慎选择：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,治疗中密切监测：定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。 及时联合治疗：对合并HIV 感染

26、、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，尽早采用无交叉耐药位点的药物联合治疗,一旦发现，尽早救援治疗,对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。 关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。 对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗； 对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。 对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合

27、应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。,联合用药,优点 累加或者协同抗病毒作用 减少或者延迟耐药 缺点 花费大 副作用增加 药物相互作用 现状 有证据表明联合用药耐药率低于单用LAM，尚无证据表明优于其他低耐药率药物 至今尚无充分证据表明某种联合用药在持续病毒应答上确实优于单药,尽量避免单药序贯治疗,对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株 X可能发生耐药的疗程不同。拉米夫定在9个月内、阿德福韦在1年内、恩替卡韦在2年内很少会发生耐药，最好在不会发生耐药的时间内更换，比如拉米夫定用9个月换用阿德福韦1年，然后又可重新换拉米夫定。如此周而复始，

28、可能避免耐药。X,患者的长期随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP及B超检查。 对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和B超检查；必要时应作肝组织学检查。,对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者 (40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高) ，应每36个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI)，以早期发现HCC。 对肝硬化患者还应每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。,患者的长期随访,谢谢！,