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1、脂质浸润学说 血小板聚集和血栓形成学说 平滑肌细胞克隆学说 损伤反应学说,动脉粥样硬化发病机制的学说 Hypothesis for mechanism of atherosclerosis,动脉粥样硬化的发病机制 Mechanism of atherosclerosis,Daniel Steinberg,Russell Ross,Peter Libby,University of California, USA 脂质浸润学说 LIPID HYPOTHESIS,University of Washington,USA 损伤反应学说 RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESIS,Ha
2、rvard Medical School, USA 炎症学说 INFLAMMATION HYPOTHESIS,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,正常动脉内膜结构,大型弹力型动脉 中型肌弹力动脉,LDL,LDL,LDL沉积于动脉内膜下,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,内皮,管腔,内膜,LDL沉积于动脉内膜下,几个关键点 内皮细胞通透性 颗粒直径 50- 80mg/dL 内皮下基质的特性,LDL,LDL,LDL的修饰,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,内皮,管腔,
3、内膜,修饰的LDL,LDL的修饰,LDL氧化,巨噬细胞 内皮细胞 平滑肌细胞,髓过氧化酶 脂氧化酶 还原型辅酶 II氧化酶（NADPH ）,可被巨噬细胞SR-AI 受体识别并清除,内皮,血管腔,E-Selectin,Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.,单核细胞粘附至血管,内膜,VCAM-1 ICAM-1,沾附,单核细胞,滚动,修饰的LDL,黏附分子,单核细胞粘附至血管内膜,内皮,血管腔,MCP-1,Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.,单核细胞粘附-迁移至血管内膜下,内膜,沾附,单核细胞,
4、滚动,迁移,修饰的LDL,趋化因子,单核细胞迁移至血管内膜下,LDL,LDL,单核细胞转化为巨噬细胞,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,内皮,管腔,内膜,单核细胞,修饰的LDL,修饰的LDL促进 单核细胞转化为巨噬细胞,巨噬细胞,Native LDL,ox-LDL,结合慢,结合快,LDL-R,SR-A,表达减少 功能下调,表达增加 功能上调,巨噬细胞,Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬细胞的保护性吞噬作用,LDL,LDL,内皮,管腔,单核细胞
5、,巨噬细胞,Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.,巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒,泡沫细胞,巨噬细胞吞噬修饰的LDL,内膜,泡沫细胞（ Foam Cell ）,Miyazaki A, et al. Biochim Biophys Acta. 1992;1126:73-80.,内皮,管腔,单核细胞,巨噬细胞中胆固醇的转运,内膜,HDL 转运胆固醇至内膜外,泡沫细胞,LDL,LDL,内皮,管腔,单核细胞,巨噬细胞,黏附分子,巨噬细胞和泡沫细胞进的炎症放大作用,泡沫细胞,内膜,修饰的 LDL,Ross R. N Engl J Med. 19
6、99;340:115-126.,MCP-1,趋化因子,动脉粥样硬化脂纹期 内皮下聚集的大量泡沫细胞,内皮,管腔,单核细胞,巨噬细胞,平滑肌细胞的迁移、增殖,泡沫细胞,内膜,Cell Proliferation Matrix Degradation,趋化因子 生长因子 (PDGF/FGF/TGF-）,Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,中膜,平滑肌细胞分化和合成,细胞外基质 胶原纤维 蛋白多糖 弹力蛋白,纤维帽基质的合成与降解,Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,TNF- MCP-1 M-CSF,纤维帽,IFN-,CD-40L,基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶,巨噬细胞,氨基酸,T-淋巴细胞,氨基酸,胶原,弹力纤维,动脉粥样硬化的慢性炎症进程,1期 初始病变 2期 脂质条纹期 3期 粥样斑块前期 4期 粥样斑块期 5期 纤维斑块期 6期 复杂病变期,谢谢,